La radiothérapie interne vectorisée (RIV)

Les radionucléides peuvent également être utilisés en thérapie. La RIV consiste en l’irradiation spécifique d’une cible au moyen de l’utilisation d’une sonde vectorisée (§ 1.2.1) portant un radioélément. Cette technique repose sur l’utilisation de noyaux émetteurs de particules ionisantes de type -_{,  ou Auger (Tableau 1.13). Ces}

radioéléments sont caractérisés par un transfert d’énergie linéique élevé (rapport de l’énergie de la particule émise sur la pénétration tissulaire) et une faible portée permettant une irradiation de la cible sans atteinte des tissus avoisinants.

Radioélément t1/2 (h) Mode de décomposition 67_{Cu 32,0 }-

90_{Y 64,1 }- 177_{Lu 159,4 }-

225_{Ac 240 }

Tableau 1.13. Exemples de radioéléments potentiellement utilisables en thérapie

2.2.4 Les complexes de radionucléides dérivés du PCTA[12]

En raison de la cinétique de formation rapide des complexes qui lui sont dérivés, le PCTA[12] a été exploité comme ligand pour la complexation des métaux présentés dans les paragraphes précédents en vue de leur application en imagerie nucléaire ou en radiothérapie.

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2.2.4.1 Applications en imagerie

Gallium-68

Le dérivé bifonctionnel p-NO2-Bn-PCTA[12] a été évalué pour la chélation du

gallium par Ferreira et al. (Figure 1.17).56 _{Ses conditions de radiomarquage (5 à 10}

minutes à T.A.) sont équivalentes celles du NOTA (30 à 60 minutes à T.A.), et surpassent celles du DOTA (10 à 30 minutes entre 37 et 90 °C). Les études de stabilité et de biodistribution ont montré que le 68_{Ga-p-NO2-Bn-PCTA[12] présentait une inertie}

cinétique supérieure à celle de son équivalent fonctionnalisé dérivé du DOTA, et des propriétés de clairance (notamment une activité rénale jusqu’à cinq fois moindre comparée au NOTA) compatible avec une application in vivo.

Figure 1.17. Agents bifonctionnels chélatants dérivés du PCTA[12] et exemple d’application

de son complexe de 68_Ga 56,57

Le bioconjugué radiomarqué 68_{Ga-p-NCS-Bn-PCTA[12]-c(RGDyK) a ensuite}

été synthétisé et évalué par la même équipe.57 _{En plus de la conservation de l’affinité}

du peptide pour les récepteurs v3, l’étude a montré que le radiopharmaceutique

présentait les mêmes caractéristiques de radiomarquage et d’inertie cinétique que le

68_{Ga-p-NCS-Bn-PCTA[12], ainsi qu’une plus faible absorption rénale que son analogue}

dérivé du NOTA.

Le radiomarquage efficace, la bonne inertie cinétique ainsi que les propriétés

in vivo favorables du PCTA[12] en font une alternative intéressante pour le

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Cuivre-64

Le cuivre-64 est probablement le radioélément ayant reçu le plus d’attention en ce qui concerne l’application du PCTA[12] en imagerie nucléaire. Comme précisé précédemment, les ligands les plus utilisés pour la complexation du 64_{Cu sont le}

DOTA, le NOTA et le CB-TE2A. Cependant, le premier ligand propose une stabilité in

vivo modérée et les deux derniers des conditions de radiomarquage difficiles

(températures élevées). En 2008, Ferreira et al. ont montré que le dérivé bifonctionnel

p-NO2-Bn-PCTA[12] possédait des conditions de radiomarquage pour le 64Cu

particulièrement intéressantes (5 minutes à T.A.) et indépendantes du pH.58 _{Du fait de}

sa très bonne inertie cinétique dans le sérum et de sa clairance rénale rapide, ce dérivé bifonctionnel du PCTA[12] a par la suite fait l’objet de nombreuses bioconjugaisons.

Plusieurs radiopharmaceutiques basés sur des anticorps,59,60 _des

peptides,61,62,63 _{voire des aptamères de l’ARN}64 _{ont alors été évalués avec succès}

(Tableau 1.14). Tous ont montré des conditions de radiomarquage favorables vis-à-vis de leur biovecteur, et une bonne inertie cinétique a été observée pour la majorité d’entre eux.

Biomolécule Conditions Rendement Réf.

Trastuzumab (anticorps) 30 minutes à T.A. > 95 % 59 A10-3.2 (aptamère) 30 minutes à 50 °C > 96 % 64 Bombésine (peptide) 15 minutes à 100 °C > 90 % 61 Rituximab (anticorps) 20 minutes à T.A. > 97 % 60 c(RGDyK) (peptide) 10 minutes à T.A. > 98 % 62 Urée basée sur la lysine et

l’acide glutamique (peptide) 30 minutes à 65 °C 70-90 % 63

Tableau 1.14. Récapitulatif des conditions de radiomarquage du 64_{Cu de bioconjugués basés}

sur le PCTA[12]

Dans leur publication, Banerjee et al. Comparent, de plus, plusieurs radiopharmaceutiques permettant la mise en évidence d’antigènes membranaires spécifiques de la prostate. Si le bioconjugué basé sur le macrocycle CB-TE2A (Figure

1.7) montre l’inertie cinétique la plus favorable ainsi que le meilleur contraste, ses

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complexation inférieur à 45 %) et peuvent ne pas être compatibles avec tous les biovecteurs.63 _{Malgré une légère perte de spécificité due à une plus forte absorption}

par le foie, le bioconjugué basé sur le PCTA[12] propose un rendement de radiomarquage allant jusqu’à 90 % et des conditions plus favorables (30 minutes à 65 °C), se montrant alors comme une alternative intéressante pour la chélation du 64_Cu.

2.2.4.2 Applications en radiothérapie

Yttrium-90

Si le p-NCS-Bn-PCTA[12] a montré des conditions douces pour le radiomarquage de l’yttrium-90 (30 minutes à T.A.), la stabilité du complexe dans le sérum et vis-à-vis d’autres cations (Fe3+_{, Cu}2+_{, Zn}2+ _{et Ca}2+_{) est modérée. Les}

absorptions rénale et hépatique du complexe sont également plus élevées qu’avec d’autres ligands standards tels que le DOTA ou le DTPA, laissant penser qu’il n’est pas le ligand optimal pour ce radionucléide.65

Evalué pour la première fois pour la complexation de l’Eu3+_{, du Tb}3+ _{et du}

Gd3+_{, le PCTMB, un ester de phosphonate dérivé du PCTA[12], a présenté des}

conditions de radiomarquage favorables pour différents isotopes tels que le 64_{Cu, le} 67/68_{Ga et le} 111_In.66,67 _{Suite à ses résultats, Le Fur et al. ont montré que l’utilisation de}

ce ligand pour la chélation de l’yttrium-90 permettait d’obtenir un complexe thermodynamiquement stable dans des conditions de radiomarquage relativement douces (15 minutes à 45-60 °C), avec une inertie cinétique dans le sérum comparable à celle du DOTA ou du DTPA (Figure 1.18).68

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Lutécium-177

La première référence concernant la complexation du 177_{Lu au PCTA[12] a été}

rapportée par Novy et al. en 2014. 69 _{Cette publication présente la vectorisation du p-}

NCS-Bn-PCTA[12] à des anticorps monoclonaux et met en évidence le fait que le choix de l’agent chélatant (DOTA, NOTA ou PCTA) n’a pas d’influence sur les propriétés de radiomarquage ou sur la sélectivité des vecteurs employés. L’étude du dérivé p-NCS- Bn-PCTA[12] non conjugué a ensuite été entreprise par Pandey et al. et montre que ce ligand propose des conditions de radiomarquage très favorables (> 95 % en 15 minutes à T.A.) avec le 177_{Lu, de bonne stabilités thermodynamique et cinétique malgré une}

légère absorption par le foie, le rendant compatible avec une utilisation thérapeutique.70

2.3 … en imagerie optique de fluorescence

L’imagerie optique de fluorescence exploite les différentes propriétés de la lumière émise après une excitation lumineuse afin de générer un contraste. Cette technique non-invasive est largement employée pour l’étude de structures cellulaires ou de processus biologiques, et présente l’avantage de ne pas employer de rayonnements ionisants. Le contraste peut être issu de molécules biologiques possédant des propriétés de fluorescence (hémoglobine, acides aminés aromatiques) ou d’agents exogènes appelés fluorophores ou fluorochromes. Ces derniers peuvent être de trois types, il peut s’agir de molécules organiques (fluorescéine, BODIPY, Alexa fluor), de structures inorganiques (quantum dots) ou de complexes de coordination tels que les complexes de lanthanides luminescents.