1.4 Conclusion : intérêt de la plateforme
2.1.2 Les agents de contraste
Jusqu’à 40 % des examens IRM nécessitent l’utilisation d’agents de contraste. Suivant leur mode d’action, deux grandes familles peuvent être distinguées : les agents de contraste de type T1 et les agents de contraste de type T2.50 De manière générale,
leur efficacité est définie par leur valeur de relaxivité. Explicitée plus en détail dans le paragraphe 2.1.3, retenons ici que plus sa valeur est élevée, plus l’agent de contraste est efficace.
2.1.2.1 Les agents de contraste de type T2
Les agents de contraste T2, sont des agents de type « superparamagnétiques »
composés de cristaux d’oxyde de fer (Fe2O3 ou Fe3O4). Ces derniers induisent une
diminution du temps de relaxation transversale du proton, se traduisant par une baisse du signal et un contraste dit « négatif ». Ces particules sont modifiées en surface par des polymères (dextran, polyéthylène glycol) ou de petites molécules chargées (citrate, aspartate) afin d’assurer la stabilité de la suspension en milieu biologique ainsi que la biodistribution. Quatre grandes familles peuvent être distinguées selon leur taille :
o Les MION (Monocrystalline Iron Oxyde Nanoparticles) dont le diamètre est compris entre 20 et 30 nm,
o Les USPIO (Ultrasmall SuperParamagnetic Iron Oxyde nanoparticles) sont des particules de taille inférieure à 50 nm,
o Les SPIO (SuperParamagnetic Iron Oxyde nanoparticles) présentant un diamètre supérieur à 50 nm et pouvant aller jusqu’à 200 nm,
35
La taille, la fonctionnalisation (enrobage) et le mode d’administration de ces agents de contraste déterminent leurs propriétés de biodistribution et de pharmacocinétique. Ainsi, la prise en charge du Sinerem® (USPIO) par les macrophages du système lymphatique lui permet de mettre en évidence spécifiquement les ganglions lymphatiques. L’Endorem® (SPIO), quant à lui, est internalisé par les cellule de Kupffer d’où son utilisation en tant qu’agent hépatobiliaire. Administré par voie orale et non intraveineuse, le Lumirem® (MPIO) est utilisé pour l’exploration des voies gastro-intestinales (Tableau 1.8). Si leur relaxivité est plus élevée en T2, les nanoparticules d’oxyde de fer peuvent également
être utilisées à bas champ en tant qu’agent T1, mais les valeurs de relaxivité deviennent
équivalentes à celles des complexes de gadolinium.
Nom (surface) Diamètre (nm) Type Biodistribution Relaxivité (mM-1.s-1)
MION-46L (dextran) 8-20 MION - r1 = 3,95
𝐫𝟐 = 19,6
Sinerem® (dextran) 17-30 USPIO lymphatiques Ganglions r1 = 19,5
𝐫𝟐 = 87,6
Endorem® (dextran) 80-150 SPIO Foie r1 = 10,1
𝐫𝟐 = 158
Lumirem® (silicone) 300 MPIO intestinale Gastro- r1 = 2
𝐫𝟐 = 47 Tableau 1.8. Exemples d’agents de contraste en T2 et relaxivité associée (37 °C, 60 MHz)51
2.1.2.2 Les agents de contraste de type T1
Les agents de contraste de type T1 sont des chélates comportant un centre
paramagnétique induisant une diminution du temps de relaxatione longitudinal du proton, se traduisant par une augmentation du signal et un contraste dit « positif ». Si le développement de chélates de manganèse (II) commence à émerger, la plupart des contrastophores employés dans le domaine clinique sont, à l’heure actuelle, des complexes de gadolinium.
36
Chélates de gadolinium
En raison de sa toxicité aux concentrations nécessaires à l’obtention d’un contraste significatif (C = 0,1 mM), l’ion gadolinium ne peut être injecté sous sa forme ionique libre. Du fait de la similarité de leur rayon ionique, l’ion Gd3+ libre peut
conduire à l’inhibition compétitive des processus biologiques impliquant le calcium. La formation d’hydroxocomplexes Gd(OH)3 insolubles à pH physiologique et pouvant
se fixer sur les os et le foie, représente également un inconvénient majeur. Pour ces raisons, l’utilisation de ligands capables de séquestrer l’ion gadolinium et de diminuer sa toxicité en l’empêchant d’interagir avec les espèces du milieu biologique est primordiale. Si les ligands affectent quelque peu les propriétés de l’ion, la présence d’au moins une molécule d’eau dans sa sphère de coordination est suffisante pour induire l’effet paramagnétique. Puisque la liaison métal-ligand ne se fait pas de manière covalente, le risque de relargage de gadolinium in vivo est cependant présent. De ce fait, deux propriétés essentielles sont à prendre en compte : la stabilité thermodynamique, reflétant l’affinité du métal pour le ligand, et l’inertie cinétique caractérisant la résistance du complexe face aux phénomènes de transmétallation et de transchélation. Comme évoqué précédemment, les ligands polyaminocarboxyliques répondent favorablement à ces critères (§ 1.1.3), ainsi la plupart des agents de contraste sont basés sur leur structure. Suivant qu’ils soient linéaires ou macrocycliques, ioniques ou non-ioniques, plusieurs formulations commerciales peuvent être distinguées (Figure 1.13).
La majorité des agents de contraste commerciaux sont des complexes de première génération et sont dits non spécifiques (Gd-DTPA, Gd-DTPA-BMA, Gd- DOTA, Gd-HP-DO3A et Gd-DO3A-butriol) (Tableau 1.9). Ces derniers se distribuent dans le plasma, et l’espace extracellulaire, ne possèdent pas de spécificité tissulaire et sont rapidement excrétés par voie rénale. L’utilisation de ce type d’agents de contraste trouve tout son intérêt lors de la détection de tumeurs cérébrales ou de lésions hépatiques. De manière générale, le chélate de gadolinium ne peut pas franchir la barrière hémato-encéphalique. Lorsqu’une tumeur est présente, la vascularisation est plus importante que celle des tissus environnants et la barrière hémato-encéphalique est localement poreuse, permettant ainsi le passage du contrastophore et son accumulation dans les zones malades hypervascularisées.
37
38
Complexe Catégorie Biodistribution 𝐫𝟏 (mM-1.s-1)
Magnévist® Gd-DTPA Linéaire ionique Extracellulaire 4,3 MultiHance® Gd-BOPTA Linéaire ionique Extracellulaire, hépatobiliaire 5,2 Omniscan® Gd-DTPA-BMA non-ionique Linéaire Extracellulaire 4,4 OptiMARK® Gd-DTPA-BMEA non-ionique Linéaire Extracellulaire, hépatobiliaire 4,7 (313 K) Dotarem® Gd-DOTA Cyclique ionique Extracellulaire 4,2 Gadovist® Gd-DO3A-butriol non-ionique Cyclique Extracellulaire 5,6 ProHance® Gd-HP-DO3A non-ionique Cyclique Extracellulaire 3,7 (313 K)
Tableau 1.9. Principaux agents de contraste et relaxivité associée (25 °C, 20 MHz)50
La deuxième génération d'agents de contraste (Gd-BOPTA) sont des agents hépato-spécifique. L’introduction de chaînes lipophiles leur permet d’être pris en charge par les hépatocytes sains, conduisant ainsi à la mise en évidence spécifique de lésions hépatiques. D’autres exemples de complexes gadoliniés dérivés du DTPA tels que le MS-325 (Vasovist ®) peuvent être cités. La forte affinité de ce dernier pour l’albumine sérique humaine (HSA) lui permet d’avoir un temps de résidence relativement long dans les vaisseaux, et d’être employé en tant qu’agent angiographique.51
Contrairement aux nanoparticules d’oxyde de fer ayant des valeurs de relaxivité en T2 pouvant aller jusqu’à 200 mM-1.s-1, les complexes de gadolinium
proposent une relaxivité T1 qui se situe aux alentours de 5 mM-1.s-1. La théorie
prévoyant de pouvoir atteindre des valeurs de 100 mM-1.s-1, une large marge de
progression quant à la modification de la structure chélatante est présente.
Chélates de manganèse
Suite à la mise en évidence du lien entre l’apparition de la fibrose systémique néphrogénique et l’injection d’agents de contraste gadolinié chez les patients insuffisants rénaux, la prospection d’autres métaux en tant qu’alternative au
39
gadolinium a été envisagée. Le manganèse est un métal de transition possédant cinq électrons célibataires et une relaxation électronique relativement lente. Le chlorure de manganèse est le premier exemple d’utilisation du manganèse en tant qu’agent de contraste (Lumenhance®) et possède une valeur de relaxivité de 8,0 mM-1.s-1 (37 °C, 20
MHz).52 Comme l’ion Gd3+, le manganèse est toxique sous sa forme ionique libre :
l’utilisation d’un ligand est donc nécessaire. Cependant, malgré de nombreuses recherches, seul le Teslascan® est à ce jour commercialisé en tant qu’agent de contraste basé sur le manganèse pour l’imagerie hépatique (Figure 1.14).
Figure 1.14. Structure du Teslascan ® (Mn-DPDP)