Synthèse d'allylsilanes fonctionnalisés

Les précédents travaux réalisés au sein du laboratoire ont ouvert la voie de l'utilisation d'allylsilanes fonctionnels, porteurs d'informations chirales, pour la synthèse de nouvelles structures peptidomimétiques.²⁰⁰ En complément de ces études préliminaires, nous avons cherché à optimiser les conditions réactionnelles permettant l'obtention des composés de type γ-silylbut-2-ènamides, très fonctionnalisés, par une réaction de métathèse croisée.

Dans un premier temps un rapide criblage des catalyseurs à base de ruthénium, couramment utilisés dans les réactions de métathèses, a été réalisé en présence de 3 équivalents d'allyltriméthylsilane et de l'acrylamide 1 comme partenaire de cette réaction.

Nous avons ainsi pu mettre en évidence que le caractère électrodéficient des acrylamides est un frein à l'utilisation du catalyseur de Grubbs de 1^ère génération (Tableau 40, entrée 1). Le remplacement, sur ce complexe, d'une des phosphines par un carbène N-hétérocyclique, a permis de pallier ce problème en présentant un intéressant rendement de 52% dans les conditions utilisées (Tableau 40, entrée 2). Les catalyseurs de type Hoveyda-Grubbs sont ceux ayant présenté les meilleurs résultats. Ainsi le catalyseur HG(I) a permis d'obtenir le composé silylé 107 avec un bon rendement de 69% ainsi qu'une excellente sélectivité E/Z, estimée supérieure à 20:1 (Tableau 40, entrée 3). L'utilisation du catalyseur HG(II) a présenté un rendement du même ordre de grandeur, cependant dans ce cas la réaction a pu être réalisée à température ambiante. La réduction de moitié de la charge en catalyseur a présenté un très bon rendement de 71% (Tableau 40, entrées 4-5). Cette dernière condition apparait comme la

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meilleure en termes de rendement, de sélectivité, économique en catalyseur et en énergie, cette réaction se produisant à température ambiante.

Entrée Catalyseur Conditions Rdt. (%) E/Z

1 Grubbs 1^ère Gén. 5 % mol, 40 °C 21 8:1

2 Grubbs 2^nde Gén. 5 % mol, 40 °C 52 12:1

3 H.G. 1^ère Gén. 5 % mol, 40 °C 69 20:1

4 H.G. 2^nde Gén. 5 % mol, 20 °C 73 20:1

5 H.G. 2^nde Gén. 2,5 % mol, 20 °C 71 20:1

Tableau 40 : Criblage de catalyseurs.

Ces conditions optimales ont ensuite été appliquées à divers acrylamides dérivés d'aminoesters, méthyliques ou éthyliques, en présence d'un excès d'allyltriméthylsilane. Les rendements observés sont très bons et vont de 65% dans le cas d'un dérivé de la phénylglycine (Tableau 41, entrée 2) à 81% pour l’allylsilane 109 provenant de la valine (Tableau 41, entrée 3). Dans chacun des cas, les sélectivités E/Z ont été estimées, par dosage par RMN ¹H du brut réactionnel, supérieures à 20:1. Dans le cas du dérivé de méthionine 112, le temps de réaction nécessaire a été de seulement 3 heures (Tableau 41, entrée 6). Nous pouvons attribuer ce résultat à la présence de l'atome de soufre dans cette structure. En effet, il a été montré que les oléfines contenant un atome de soufre présentent des réactivités importantes dans les réactions de métathèse croisées.²¹⁰

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a) Samojlowicz, C.; Grela, K. Arkivoc 2011, iv, 71-81. b) Tzur, E.; Szadkowska, A.; Ben-Asuly, A.; Makal, A.; Golberg, I.; Woźniak, K.; Grela, K.; Lemcoff, N. G. Chem. Eur. J. 2010, 16, 8726-8737. c) McReynolds, M. D.; Dougherty, J. M.; Hanson, P. R. Chem. Rev. 2004, 104, 2239-2258.

134 Entrée Acrylamide R¹ R² Rdt. (%) Silane

1 1 Me Bn 71 107 2 2 Me Ph 65 108 3 3 Me i-Pr 81 109 4 4 Me i-Bu 74 110 5 6 Me CH2OTBDPS 74 111 6 5 Me CH2CH2SMe 74^a 112 7 7 Me CH2CO2Me 74 113 8 8 Et CH2-(3-indolyl) 67 114

Tableau 41 : Synthèse d'allylsilanes fonctionnalisés. A: réaction réalisée en 3 heures.

Afin de disposer de composés de type γ-silylbut-2-ènamides portant différents groupements sur l'atome de silicium, nous avons réalisé cette même réaction de métathèse croisée en utilisant 3 équivalents de divers allyltrialkylsilanes ou l'allyltriphénylsilane comme partenaire de la réaction.

Nous avons pu constater une réactivité identique dans le cas de groupements alkyles, présentant de bons rendements (Tableau 42, entrées 1-2). Dans le cas où l'allyltriphénylsilane est le partenaire de la réaction, un très bon rendement de 91% a été obtenu après seulement 2 heures de réaction (Tableau 42, entrée 3).

Entrée R t Rdt. (%) Silane

1 Et 16 h 71 115

2 i-Pr 6 h 68 116

3 Ph 2 h 91 117

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Nous avons également envisagé de synthétiser des composés silylés dérivés de structures polypeptidiques. Les acrylamides 9, 13 et 14 composés respectivement de 2, 3 et 4 acides aminés, ont été soumis à cette réaction de métathèse croisée avec l'allyltriméthylsilane dans les mêmes conditions que précédemment. Nous avons ainsi obtenu des composés peptidiques portant un motif allyltriméthylsilane avec des rendements variables. Ainsi le dérivé dipeptidique 118 a été obtenu avec un rendement de 69% (Tableau 43, entrée 1), tandis que son homologue composé de trois résidus d'amino acides 119 a été isolé avec un rendement plus faible de 51% (Tableau 43, entrée 2). Nous avons pu noter que dans le cas de l'acrylamide tétrapeptidique 14, la réaction n'a pas permis d'obtenir le produit désiré (Tableau 43, entrée 3).

Entrée Peptide (Acrylamide) Rdt. (%) Produit

1 Phe-Leu-OMe (9) 69

2 Leu-Phe-Leu-OMe (13) 51

3 Leu-Phe-Leu-Phe-OMe (14) 0 /

Tableau 43 : Synthèse d'allylsilanes peptidiques.

En revanche, cette réaction n'a pas été possible lorsque l'acrylamide utilisé porte un substituant sur l'atome d'azote. En effet, nous avons tenté la réaction de métathèse croisée entre le N-méthylacrylamide 40 et l'allyltriméthylsilane, celle-ci n'a pas permis d'isoler le produit attendu (Schéma 102). Les effets électroniques liés à l'introduction de groupements sur l'atome d'azote peuvent induire des modifications dans le comportement de ce carbonyle vis-à-vis des carbènes de ruthénium. Grubbs a montré que dans le cas de groupements donneurs, les catalyseurs peuvent être désactivés par des phénomènes de coordination.²⁰⁶

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Schéma 102

Pour pallier ce problème de désactivation, nous avons envisagé de synthétiser ces composés silylés par un procédé, décrit dans la littérature, reposant sur une séquence métathèse croisée-addition nucléophile.²¹¹ En effet, il est possible de réaliser la métathèse croisée entre l'allyltriméthylsilane et le chlorure d'acryloyle dont le produit de couplage peut alors être piégé par un grand nombre d'espèces nucléophiles, dans notre cas différents composés aminés.

Les résultats de ces réactions sont rassemblés dans le Tableau 44 ci-dessous. Les rendements de ces réactions ont été bons allant de 54% en utilisant l'ester méthylique de la N-méthylphénylalanine (Tableau 44, entrée 1) à 91% lorsque le nucléophile est un dérivé des oxazolidinones d'Evans (Tableau 44, entrées 2 et 5). Il faut cependant noter que les composés obtenus par ce procédé ont présenté des sélectivités E/Z inférieures à celles mesurées dans le cas de métathèse croisée d'acrylamides. Ces sélectivités restent importantes et ont été mesurées supérieures à 10 pour 1.

Entrée NuH Base Rdt. (%) Produit Silane

1 NMM 54 120

2 BuLi 91 (S)-121

3 BuLi 87 (R)-121

211

137

4 BuLi 86 122

5 BuLi 91 123

6 i-Pr2NEt 61 124

7 Et₃N 61 125

Tableau 44 : Synthèse d'allylsilanes par la méthode "one pot".

En utilisant cette réaction de métathèse croisée des oléfines, nous avons pu obtenir de nombreux composés portant un motif allyltriméthylsilane. Ces composés sont hautement fonctionnalisés, pouvant être constitués d'une séquence peptidique de 3 acides aminés.