Cas des aldéhydes α-aminés

Nous avons envisagé l'utilisation de notre méthodologie d'allylation diastéréosélective en utilisant des aldéhydes α-aminés afin d'avoir accès à de nouvelles structures γ-peptidomimétiques, isostères des composés de type hydroxéthylène.²³⁴ Ces structures sont d'excellents analogues des neurotransmetteurs de type GABA comme la statine ou la dolaproline (Figure 41).²³⁵ Certains de ces analogues sont actuellement utilisés en tant qu'inhibiteurs en thérapie antiépileptique.²³⁶

Figure 41 : Analogues d'acides γ-aminés.

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Pour des exemples de peptidomimétiques γ de type hydroxyéthylène, voir: a) Kempf, D. J. J. Org. Chem. 1986, 51, 3921-3926. b) Volonterio, A.; Bravo, P.; Corradi, E.; Fronza, G.; Meille, S. V.; Vergani, B.; Zanda, M.

J. Fluorine Chem. 2001, 108, 245-252. c) Dias, L. C.; Diaz, G.; Ferreira, A. A.; Meira, P. R. R.; Ferreira, E. Synthesis 2003, 4, 603-622. d) Avan, I.; Hall, C. D.; Katritzky, A. R. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 3575-3594.

235

Pour une revue sur la synthèse et l'application d'analogues de GABA, voir: Ordonez, M.; Cativiela, C.

Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 3-99.

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Ce type de motif est également très utilisé dans le domaine de la synthèse asymétrique en tant qu'auxiliaire chiral ou ligand.²³⁷ L'accès à ce type de structure requiert le développement de méthodologies de synthèse utilisant des α-amino aldéhydes (Schéma 129).²³⁸

Schéma 129

Afin de déterminer quel aldéhyde serait le plus efficace pour obtenir ces structures peptidiques modifiées, nous avons testé différents aldéhydes aminés portant divers substituants sur l'atome d'azote. Ils ont été introduits comme partenaires de notre réaction d'allylation avec le composé de type γ-silylbut-2-ènamide 107. Nous avons d'abord testé les dérivés du glycinal ne possédant qu'un seul groupement protecteur, Boc ou benzyle, sur l'atome d'azote. Nous avons été surpris de constater que cette réaction ne se produit pas avec ces aldéhydes monoprotégés (Schéma 130).

Schéma 130

Krische a montré, dans certains aldéhydes α-aminés monoprotégés, la présence d'une liaison hydrogène intramoléculaire pouvant rendre ces aldéhydes indisponibles pour interagir avec des espèces nucléophiles (Figure 42).²³⁹ Nous avions mis en évidence que pour réaliser cette réaction d'allylation, le carbonyle de l'aldéhyde ne doit pas être complexé par un acide de Lewis (Schéma 109), une liaison hydrogène intramoléculaire entraine la même absence de réactivité.

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a) Ager, D. J.; Prakash, I.; Schaad, D. R.; Chem. Rev. 1996, 96, 835-875. b) Geoghegan, P.; O'Leary, P. ACS

Catal. 2012, 2, 573-591.

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Pour une revue sur les aldéhydes α-aminés, voir: Karjalainen, O. K.; Koskinen, A. M. P. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 4311-4326.

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a) Jung, C. -K.; Krische, M. J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 17051-17056. b) Gryko, D.; Jurczak, J. Helv.

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Figure 42 : Liaison hydrogène intramoléculaire de le cas d'aldéhydes aminés.

Nous avons alors envisagé l'utilisation d'aldéhydes N,N-diprotégés. Il existe dans la littérature, de nombreux exemples d'allylation utilisant ce type d'aldéhydes α-aminés avec différents allylmétaux. Quelques versions diastéréosélectives ont été développées en utilisant par exemple le crotyltitanate dérivé du taddol (Tableau 55, entrée 1) ou le crotylborane de Brown (Tableau 55, entrée 2). On retrouve également un exemple en version énantiosélective utilisant un complexe chiral d'iridium (Tableau 55, entrée 3). Dans chacun des cas, les puretés optiques des produits obtenus ont été excellentes, même en présence de groupements protecteurs encombrés comme les groupements Boc.

Entrée Aldéhyde Allylmétal r.d. / ee Référence

1 ^{r.d. = 95:5} ee = 95% ²⁴⁰ 2 ^{r.d. = 20:1} ee = 90% ²⁴¹ 3 ^{, ligand chiral} [Ir(cod)Cl]2 (10% mol) ^{ee = 94% 242}

Tableau 55 : Exemples d'allylation sur des aldéhydes N,N-diprotégés.

Nous avons alors testé ces aldéhydes N,N-diprotégés comme partenaires de la réaction d'allylation. Ces aldéhydes ont permis d'obtenir les aminoalcools désirés avec des rendements et des sélectivités variables suivant les groupements protecteurs utilisés. Le N,N-di(tert-butoxycabonyl)glycinal a permis d'isoler, le produit 175 avec un rendement de 74% et une sélectivité syn/anti estimée à 5:1 tandis de l'excès diastéréoisomérique observé pour le composé syn majoritaire a été évalué à 8:1 (Tableau 56, entrée 1). Les sélectivités observées

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Commandeur, M.; Commandeur, C.; Cossy, J. Org. Lett. 2011, 13, 6018-6021.

241

White, J. D.; Hansen, J. D. J. Org. Chem. 2005, 70, 1963-1977.

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dans le cas du N,N-dibenzylglycinal se sont révélées bien inférieures, de l'ordre de 3:1, de plus la grande instabilité de l'aldéhyde a conduit à une chute du rendement (Tableau 56, entrée 2). Le dernier groupement protecteur usuel utilisé est le groupement phtalimide. Ainsi, l'alcool

177 résultant de la réaction du silane 107 sur le 2-phtalimidoacétaldéhyde, a été obtenu avec

un rendement satisfaisant de 65% et présente des diastéréosélectivités mesurées à 4:1, restant intéressantes bien qu'inférieures à celles obtenues pour l'aldéhyde portant deux groupements Boc (Tableau 56, entrée 3).

Entrée Aldéhyde t Rdt. (%) syn/anti r.d. Produit

1 1 h 30 74 5:1 8:1

2 4 h 50 3:1 3:1

3 3 h 65 4:1 6:1

Tableau 56 : Criblage des aldéhydes aminés.

L'utilisation du N,N-di(tert-butoxycabonyl)glycinal comme partenaire de la réaction d'allylation est apparu comme le meilleur choix, de plus les conditions nécessaires au clivage des groupements Boc sont beaucoup plus douces que pour le clivage des groupements phtalimides. De la même manière, la double liaison pouvant se prêter à des aménagements fonctionnels, il est préférable de ne pas utiliser les méthodes de déprotection par hydrogénation comme dans le cas des groupements benzyles.

Nous avons, dans un second temps, soumis différents allylsilanes dérivés d'aminoesters à cette réaction avec l'aldéhyde α-aminé portant deux groupements Boc dans les conditions classiques. Les résultats de cette étude sont rassemblés dans le Tableau 57. Le dérivé de la

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phénylglycine a permis d'obtenir l'aminoalcool correspondant 178 avec un rendement moyen de 46% et une sélectivité syn/anti de 3,5:1 (Tableau 57, entrée 1). Les aminoalcools 179 et

180 correspondants respectivement aux dérivés d'acides aminés à chaîne latérales alkyles,

valine et leucine, ont été obtenus avec de bons rendements et des diastéréosélectivités de 4:1 (Tableau 57, entrées 3-4). Le dérivé de méthionine 112 a présenté des résultats semblables, en terme de diastéréosélectivité, à ceux obtenu pour le dérivé de phénylalanine, à savoir, un rapport syn/anti de 5:1 avec un très bon rapport diastéréoisomérique (Tableau 57, entrée 5). Enfin, l'utilisation de l'allylsilane dérivé de la sérine dont l'hydroxyle est protégé par un groupement TBDPS, a permis d'isoler l'alcool 182 avec une diastéréosélectivité plus modeste de 3,5:1 (Tableau 57, entrée 6).

Entrée Silane R t Rdt. (%) syn/anti r.d. Produit

1 108 Ph 2 h 46 3,5:1 6:1 178 2 107 Bn 1 h 30 74 5:1 8:1 175 3 109 i-Pr 1 h 30 65 4:1 5:1 179 4 110 i-Bu 1 h 79 4:1 6:1 180 5 112 CH2CH2SMe 1 h 30 77 5:1 8:1 181 6 111 CH2OTBDPS 3 h 77 3,5:1 6:1 182

Tableau 57 : Influence de la chaîne latérale.

Nous nous sommes ensuite intéressés au cas d'allylsilanes portant des séquences peptidiques de taille variables. Dans ces conditions, le dérivé dipeptidique 118 a conduit au produit 183 avec un très bon rendement de 88% et un ratio syn/anti très intéressant de 8:1 avec un rapport diastéréoisomérique supérieur à 10:1. Le silane tripeptidique a présenté une réactivité limitée, fournissant l'alcool 184 avec un rendement modeste de 44%. Cependant, la diastéréosélectivité observée dans ce produit demeure intéressante (Schéma 131). Bien que dans le cas de ces structures peptidiques les temps de réaction ont été plus longs, les réactions

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n'ont montré aucune incompatibilité malgré la grande complexité structurelle de ces nouveaux réactifs d'allylation très fonctionnalisés.

Schéma 131 : Conditions : (a): (Boc)2-glycinal/TBAF, THF, -78 °C.

A travers ces deux exemples, nous avons pu obtenir des séquences peptidiques non naturelles de type α-α-γ et α-α-α-γ illustrant le potentiel de nos allylsilanes fonctionnalisés pour synthétiser de nouvelles structures peptidomimétiques qui seront utilisées dans la conception de nouvelles structures pouvant former des feuillets β.

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III. Méthodologie de synthèse d’α-hydroxyamides

Nous avons vu, dans la partie précédente, le potentiel de nos composés portant un motif allyltriméthylsilane pour obtenir des β-hydroxyamides de façon diastéréosélective. Nous avons également envisagé d'utiliser ce précurseur fonctionnalisé pour réaliser d'autres types de transformations parmi lesquelles la synthèse d'alcools allyliques chiraux portant une fonction amide en position 1. Ce motif est présent dans un grand nombre de produits biologiquement actifs comme les dérivés de sphingosines (Schéma 132).²⁴³ D'éventuelles fonctionnalisations, notamment la réduction de l'alcène présent sur ces composés, permettrai un accès à une large variété de sphingosines mais également de céramides.

Schéma 132 : Synthèse des α-hydroxyamides envisagée.

Dans la littérature, plusieurs dysconnexions ont été envisagées pour obtenir ce type de composés, comme la réduction diastéréosélective d'α-cétoester β,γ-insaturés.²⁴⁴ L'addition d'espèces nucléophiles vinyliques sur des glyoxamides permet également d'accéder aux structures désirées.²⁴⁵ Une méthode reposant sur l'addition d'isonitriles, catalysée par l'acide borique, sur des aldéhydes a récemment été développée.²⁴⁶ Nous retrouvons également une méthode décrite par Posner au cours de sa synthèse totale du symbioramide dans laquelle un α-hydroxyester β,γ-insaturés est obtenu par un réarrangement sigmatropique [2,3] de composés séléniés.²⁴⁷ Nous avons souhaité étudier le cas d'une dysconnexion par une réaction de métathèse croisée entre l'alcool allylique terminal et une oléfine (Schéma 133).

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Pour des revues récentes sur les sphingosines voir: a) Merrill, A. H. Jr. Chem. Rev. 2011, 111, 6387-6422. b) Muralidhar, P.; Radhika, P.; Krishna, N.; Venkata Rao, D.; Bheemasankara Rao, C. Nat. Prod. Sci. 2003, 9, 117-142.

244

Sugimura, H.; Yoshida, K. J. Org. Chem. 1993, 58, 4484-4486.

245

Evans, D. A.; Aye, Y. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 11034-11035.

246

a) Soeta, T.; Kojima, Y.; Ukaji, Y.; Inomata, K. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 2557-2559. b) Kumar, J. S.; Jonnalagada, S. C.; Mereddy, V. R. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 779-782.

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Schéma 133 : Rétrosynthèses reportées pour la synthèse d'α-hydroxyamides β,γ-insaturés.

Les α-hydroxyamides β,γ-insaturés peuvent être obtenus de deux façons à partir de notre allylsilane fonctionnalisé. La première voie est la substitution électrophile par une source d'oxygène positif. La seconde voie repose sur l'aménagement fonctionnel de l'allylsilane en deux étapes, une dihydroxylation de la double liaison de l'allylsilane suivie d'une oléfination de Peterson (Schéma 134).

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