Cas des acrylamides substitués en position α ou β

Nous avons soumis des acrylamides, substitués en position α ou β, à une réaction d'alkylation de type Friedel-Crafts avec différents pyrroles.

Alkylation du pyrrole

Nous avons envisagé, dans un premier temps, l'addition du méthacrylamide 50 sur le pyrrole simple. Nous avons donc réalisé cette réaction d'alkylation dans des conditions où les réactifs sont introduits dans des proportions égales ainsi que différents acides de Lewis (Schéma 59).

Schéma 59

Cette réaction réalisée en utilisant BF3●OEt2 ou TESOTf comme acide de Lewis, n'a pas permis d'obtenir les produits désirés tout comme avec TiCl4, après trois jours. Les

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pyrroloamides correspondants ont pu être observés en utilisant AlCl₃, uniquement en infime quantité. L’augmentation de la température n’a pas entrainé l’amélioration des résultats.

Le même schéma d'étude a été mis en place pour étudier la réactivité du crotonamide 51 dans ces conditions réactionnelles (Schéma 60).

Schéma 60

Chacune de ces tentatives d'alkylation s'est soldée par un échec et les produits attendus n'ont pas pu être isolés, même à l'état de traces, après 76 heures de réaction.

Alkylation du 2,4-diméthylpyrrole

L'augmentation du caractère π-excédentaire du 2,4-diméthylpyrrole, par rapport au pyrrole simple, nous a permis d'envisager son utilisation pour obtenir des pyrroloamides à partir d'acrylamides substitués du fait de sa plus grande nucléophilie.

Comme précédemment, nous avons étudié le comportement du 2,4-diméthylpyrrole 24 vis-à-vis du méthacrylamide 50 en présence d'acides de Lewis. Contrairement au pyrrole simple, le 2,4-diméthylpyrrole a permis d'obtenir le pyrroloamide 52 avec de bons rendements. La nature de l'acide de Lewis est apparue indispensable au bon déroulement de la réaction. Le produit attendu a été isolé avec un rendement de 67% en 5 heures en utilisant BF3●OEt2 (Tableau 22, entrée 1). La même réaction réalisée avec AlCl3 conduit, en à peine 1 heure, au composé désiré avec un très bon rendement de 80% (Tableau 22, entrée 2). TiCl4

s'est avéré moins efficace, pour réaliser cette alkylation de type Friedel-Crafts, présentant un faible taux de conversion après une nuit (Tableau 22, entrée 3). L'utilisation de TESOTf n'a pas permis de réaliser cette réaction (Tableau 22, entrée 4). Dans chacun des cas, nous n'avons

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pas observé de diastéréosélectivité, mettant en évidence aucune sélectivité faciale lors de la protonation de l'énolate intermédiaire dans notre mécanisme réactionnel.

Entrée A.L. t Rdt. (%) r.d.

1 BF₃●OEt₂ 5 h 67 1:1

2 AlCl₃ 1 h 81 1:1

3 TiCl₄ 16 h 32 1:1

4 TESOTf 16 h / /

Tableau 22 : Criblage d'acides de Lewis dans le cas d'acrylamides substitués.

Les mêmes conditions ont été appliquées à la réaction utilisant le crotonamide 51 comme partenaire. L'utilisation de cet acrylamide substitué en position β dans cette alkylation s'est traduite par un allongement des temps de réaction. Dans ces conditions, les taux de conversions observés, à 76 h, sont faibles avec BF3●OEt2 ou TiCl4 comme promoteurs de la réaction (Tableau 23, entrées 1 et 3). TESOTf n'a pas permis de réaliser cette alkylation, comme dans le cas du méthacrylamide (Tableau 23, entrée 4). Seule l'utilisation d'AlCl3

comme acide de Lewis s'est révélée efficace et a conduit au pyrroloamide 53 avec un rendement de 76% en 6 heures de réaction (Tableau 23, entrée 2). Une fois encore, aucune diastéréosélectivité n'a été observée.

Entrée A.L. t Rdt. (%) r.d.

1 BF₃●OEt₂ 16 h 32 1:1

2 AlCl3 6 h 76 1:1

3 TiCl₄ 16 h 11 1:1

4 TESOTf 16 h / /

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Alkylation du 2,4-diméthyl-3-éthylpyrrole

Cette première partie de l'étude se termine avec le cas du 2,4-diméthyl-3-éthylpyrrole.

Compte tenu des résultats obtenus dans le cas de l'utilisation d'acrylamides simples, nous avons sélectionné différentes conditions, stœchiométriques ou catalytiques, auxquelles nous avons soumis le méthacrylamide 50. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 24 ci-dessous. Nous avons pu constater l'efficacité de tous les acides de Lewis utilisés pour réaliser cette réaction. Ainsi AlCl3 nous a permis d'obtenir le pyrroloamide 54 avec un rendement de 69% après 30 minutes de réaction (Tableau 24, entrée 1), la réduction de la charge d'acide de Lewis à conduit, malgré une baisse du taux de conversion, au produit désiré avec un rendement correct de 59% (Tableau 24, entrée 2). TESOTf, en quantité catalytique a présenté une bonne réactivité donnant le composé souhaité, après 8 heures de réaction (Tableau 24, entrée 4). L'utilisation de BF3●OEt2 a permis d'obtenir le pyrroloamide 54 avec un rendement modéré (Tableau 24, entrée 6). Les diastéréosélectivités observées ne se sont pas avérées satisfaisantes. Cette réaction de Friedel-Crafts ayant pu être réalisée à basse température, nous avons voulu savoir si, en utilisant un acrylamide α-substitué dans ces conditions, une élévation du rapport diastéréoisomérique pouvait être observée. Dans nos deux conditions testées, AlCl₃ n'a présenté aucune réactivité à basse température (Tableau 24, entrée 3) et TESOTf n'a pas entrainé d'augmentation significative de la diastéréosélectivité (Tableau 24, entrée 5).

Entrée A.L. Quantité d'A.L. T (°C) t Rdt. (%) r.d.

1 AlCl₃ 1 équiv. 20 30 min 69 1,5:1

2 AlCl₃ 10 % mol 20 16 h 59 1,3:1

3 AlCl₃ 1 équiv. - 78 4 h 0 /

4 TESOTf 10 % mol 20 8 h 61 1,2:1

5 TESOTf 10 % mol - 78 12 h 55 1,5:1

6 BF3●OEt2 1 équiv. 20 16 h 57 1,2:1

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Comme dans le cas du 2,4-diméthylpyrrole, nous pouvons supposer que la disposition du centre de chiralité du dérivé d'amino acide par rapport au carbone prochiral de la position α, n'entraine pas de sélectivité lors de la protonation de l'énolate intermédiaire dans cette réaction.

Ces mêmes conditions expérimentales ont donc été appliquées au cas du crotonamide 51 en réaction avec le 2,4-diméthyl-3-éthylpyrrole afin d'étudier le comportement des acrylamides β-substitués.

Les résultats obtenus, dans ces diverses conditions, sont relativement semblables. Seulement 15 minutes ont été suffisantes, avec AlCl3, pour obtenir le pyrroloamide 55 avec un très bon rendement de 80% (Tableau 25, entrée 1) La version catalytique de cette même réaction a présenté un rendement plus faible de 62% (Tableau 25, entrée 2) et sa version réalisée à basse température n'a pas donné le produit escompté (Tableau 25, entrée 3). La réaction utilisant TESOTf nous permet d'avoir accès au composé 55, en 16 heures avec une charge de 10 % mol, avec un rendement de 83% (Tableau 25, entrée 4) tandis que l'abaissement de la température réactionnelle conduit à une baisse du taux de conversion observé (Tableau 25, entrée 5). Comme dans le cas du méthacrylamide, l'addition de kryptopyrrole sur le crotonamide 51 promue par BF₃●OEt₂ a conduit à une baisse du rendement (Tableau 25, entrée 6).

Entrée A.L. Quantité d'A.L. T (°C) t Rdt. (%) r.d.

1 AlCl₃ 1 équiv. 20 15 min 80 1,5:1

2 AlCl₃ 10 % mol 20 16 h 62 1,2:1

3 AlCl₃ 1 équiv. - 78 4 h 0 /

4 TESOTf 10 % mol 20 16 h 83 1:1

5 TESOTf 10 % mol - 78 10 h 47 1:1

6 BF3●OEt2 1 équiv. 20 16 h 61 1:1

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Après analyse de ces résultats, il est apparu que l'utilisation d'AlCl₃ en quantité stœchiométrique reste la condition optimale pour réaliser cette réaction. Nous avons ainsi appliqué cette condition expérimentale au cinnamamide 56 permettant de percevoir si cette méthodologie reste applicable lorsqu'un groupement terminal plus gros déstabiliserait la réaction. Nous avons obtenu le pyrroloamide 57 avec un rendement de 65% mettant en évidence la compatibilité de cette voie de synthèse avec toute sorte d'acrylamides β-substitués (Schéma 61). Aucune diastéréosélectivité n'a été observée dans ce cas.

Schéma 61 : Alkylation du kryptopyrrole par le cinnamamide 58.

Nous pouvons expliquer l'absence de diastéréosélectivité dans cette réaction par l'éloignement du centre chiral de l'amino acide du centre réactif n'induisant pas de sélectivité faciale au moment de l'addition.