II. Les différentes cibles antigéniques des CAR-T cells dans le MM
2. Survie sans progression PFS
La survie sans progression (PFS) est définie comme le délai entre le début du traitement et la progression de la maladie ou le décès (quelle qu’en soit la cause). La médiane de PFS est de 11 ,8 mois chez les patients ayant reçu au moins la dose de 150x106 CAR-T cells. Chez les patients présentant une MRD négative, elle est de 18 mois.
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Figure 31 : Courbe de de survie sans progression (PFS) dans l’essai CRB-401 (94)
Ces résultats n’ont jamais pu être atteints avec les médicaments enregistrés aujourd’hui dans le traitement du myélome. L’ouverture d’une phase III devrait bientôt débuter. En effet, lors d’un communiqué de presse, Celgène a annoncé l’ouverture des deux premiers centres CAR-T dans le myélome aux CHU de Lille et de Nantes. Dans un premier temps, un nombre limité de patient seront traités avec l’anti BCMA bb2121 dans le cadre de l’essai KarMMA 1, essai de phase II dans ces deux centres. Des études de phase II sont également à venir et permettront d’élargir les possibilités d’inclusions.
C. LCAR-B38M : Le CAR-T cells anti-BCMA du laboratoire Janssen
Ce CAR-T cell a été développé par la filiale de GenScript Biotech Corporation : Legend Biotech. En décembre 2017, un accord de collaboration est conclu entre Legend et Janssen, dans le but de développer et commercialiser ce CAR-T cell comme nouvelle alternative thérapeutique dans le myélome multiple.
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1. Structure
Ce CAR-T cells présente une particularité intéressante : Il s’agit d’un CAR-T cell bispécifique : Il possède deux domaines de liaison ciblant l’antigène BCMA ; il va donc présenter une affinité importante et cibler deux épitopes se trouvant sur cet AG. Cette affinité pour deux épitopes lui procure un avantage par rapport aux autres CAR-T cells anti BCMA ne ciblant qu’un seul épitope et donc une affinité moindre pour l’Ag. Ses domaines de liaison sont de type IgG-like et un domaine de co-stimulation de type 41BB. Un vecteur lentivirus a été utilisé pour la création de ce CAR-T cell.
Figure 32 : Particularité du CAR-T cell LCAR-B38M (95) 2. Essai Clinique LEGEND-2 (95)
Il s’agit de l’étude LEGEND-2 (NCT03090659), étude ouverte de phase 1/2 à groupe unique comprenant 74 patients atteints d’un myélome multiple en rechute et réfractaire. Cet essai clinique est en réalité un ensemble de 4 études institutionnelles indépendantes menées dans des centres cliniques en Chine afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’utilisation du LCAR-B38M dans le traitement de patients souffrants d’un myélome multiple en rechute et réfractaires. Actuellement, un essai est mené aux Etats-Unis afin de confirmer ces résultats.
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Cet essai avait déjà fait l’objet de présentation des résultats préliminaires :
• Lors de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) et l’association européenne d’hématologie (EHA) 2017 : Données de 35 patients sur 57 menés sur le centre clinique Xi’an Jiaotong.
• Lors de l’ASH 2017 : Données de 11 patients sur 17 menés dans les 3 autres centres. Les derniers résultats actualisés ont fait l’objet d’une communication orale lors de l’ASH 2018, correspondant à l’abstract 955.
L’actualisation de cette phase I concerne 57 patients atteints d’un myelome avancé en rechute et réfractaires ayant reçu cette thérapie cellulaire.
a. Design de l’étude
Les critères d’inclusion clés de l’étude étaient les suivants :
- Le patient présentait un myélome actif selon les critères de l’IMWG ; - Le patient était en rechute et avait déjà suivis d’autres traitements.
Les objectifs de l’étude sont les suivants :
- Primaire : Sécurité (tolérance) de l’utilisation de ce CAR-T
- Secondaires : rémission basée sur les critères de réponses de l’IMWG.
Suite au conditionnement réalisé dans le but d’une lymphodéplétion par cyclophosphamide (dosage de 300 mg/m2 à J-5 et J-3), Les CAR-T cells ont été injectées à la dose médiane de 0.5x106/kg (compris entre 0.07x106/kg et 2.1 x106/kg) en 3 doses consécutives : 20% de la dose à J1, 30% de la dose à J3 et 50% de la dose à J7.
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Figure 33 : Méthodologie de l’étude LEGEND-2 (95)
b. Caractéristiques des patients ayant intégré l’étude
L’âge médian était de 54 ans (extrêmes : 27 et 72 ans). 74% d’entre eux étaient atteints d’un myélome au stade III selon la classification de Durie-Salmon.
Il s’agit de patients ayant reçu / rechuté à une médiane 3 lignes antérieures de traitements (extrêmes : 1 à 9) et dont les plasmocytes expriment au moins 10% de BCMA.
De plus, 10 patients ont eu recours à une autogreffe et 86% ont précédemment été traités par un IMiD, 68% par un IP et 60% par les deux classes.
Tableau 9 : Caractéristiques des patients inclus (95)
c. Principaux résultats de l’étude de phase 1
i. Critère principale : Tolérance
Ces CAR-T cells présentent un bon profil de tolérance comparé aux autres CAR-T cells dans d’autres essais cliniques. Les EI les plus fréquents ont été les suivants :
• La pyrexie (91%) • Le SRC à 90%.
Ce syndrome a été essentiellement de grade 1 (47%) et de grade 2 (35%) et ne nécessitant l’utilisation du tocilizumab chez 46% des patients. Quatre syndromes de grade 3 ont été contractés mais totalement réversible. Aucun grade 4 n’est survenu. Le délai médian d’apparition de ce syndrome a été de 9 jours allant de 1 à 19 jours. Tous les cas de ce
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syndrome (excepté un), chez les patients l’ayant présenté, ont été résolue dans un délai médian de 9 jours.
• La thrombocytopénie (49%) • La leucopénie (47%)
Une neurotoxicité de grade 1 (aphasie, agitation et crise d’épilepsie) a été observé chez un patient.
Au total, 17 patients sont décédés au cours de l’étude et de la période de suivi. Les causes ont été les suivantes : Maladie évolutive et très avancée dans la plupart des cas (n=14), un suicide après une maladie évolutive, œsophagite (n=1) et embolie pulmonaire / syndrome coronarien aigu (n=1).
ii. Critères secondaires : Résultats en termes d’efficacité 1. Taux de réponses
L’efficacité se confirme en termes de réponse avec 88% de taux de réponse globale
(IC de 95% : 76-95) dont 74% de réponse complète (IC de 95% : 60-85) et une MRD négative à 10-5 (maladie résiduelle négative) de la moelle osseuse chez 68% des patients, mesurée par cytométrie en flux. Une TBRP a été perçu chez 4% des patients (IC de 95% : 0,4-12) et 11% de RP (IC de 95% : 4-22). Le temps médian jusqu’à obtention de la réponse était d’un mois et la durée de réponse médiane est de 16 mois (IC de 95% :12-NA) pour l’ensemble des patients et 22 mois pour les patients en MRD négative (IC de 95% :14-NA).
Chez les patients présents un taux d’AG BCMA < 40%, le taux de réponse globale a été de 92% (n=27/53) contre 82%(n=26/53) chez les patients avec un taux AG BCMA > 40%. On ne peut donc conclure à une corrélation entre une réponse clinique et le taux d’expression de l’Ag BCMA.
2. Survie sans progression PFS
Après un suivi médian de 12 mois, la médiane de PFS s’élève à 15 mois : avec une mPFS de 24 mois chez les patients étant en MRD négative au seuil 10-5 contre 6 mois pour les patients
n’étant pas en MRD négative. Des résultats très satisfaisants et prometteurs pour des patients à des stades avancées de leur maladie. Il est à noter que l’atteinte d’une MRD négative est associée à une amélioration de la PFS. Chez les 39 patients étant en MRD négative au seuil de 10- 5, 30 sont encore en rémission.
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Figure 34 : Courbe de de survie sans progression (PFS) dans l’essai LEGEND-2 (95)