Principales classes thérapeutiques dans la prise en charge du myélome multiple

Depuis ces dernières années, de nombreux progrès ont eu lieu dans la prise en charge des patients atteints de myélome multiple notamment grâce au développement de nouvelles alternatives thérapeutiques. On peut classer à ce jour six grandes classes de traitements utilisées ayant chacun des mécanismes d’actions différents :

❖ Les agents alkylants.

Cette classe fait partie des alternatives thérapeutiques les plus anciennes. Il s’agit d’antinéoplasiques cytotoxiques immunosuppresseurs puissants.

Dans le myélome, les plus utilisés, seul ou en association, sont le melphalan et la cyclophosphamide. A noter que le melphalan représente en réalité le premier traitement du myélome multiple actif datant des années 1960.

❖ Les corticothérapies.

Les corticoïdes sont encore très utilisés de nos jours au sein de certaines associations. Ils conservent donc une place très importante au sein de la prise en charge des patients. La dexaméthasone et la prednisone sont aujourd’hui toujours utilisés en association et forment avec d’autres classes des standards de traitement du myélome multiple.

❖ Les agents immunomodulateurs (IMiD)

Ils renforcent le système immunitaire et empêchent la croissance et la division des plasmocytes tumoraux du myélome. Le plus connu et le plus ancien n’est autre que le thalidomide, immunomodulateur et anti-angiogénique (empêchant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins). Analogues du thalidomide, le lénalidomide, Revlimid® et le pomalidomide, Imnovid®, sont des IMiD de deuxième génération, considérés comme plus efficace et générant moins d’EI ayant des effets immunomodulateurs, anti prolifératifs (induisant l’arrêt du cycle cellulaire et ainsi l’apoptose des cellules myélomateuse), anti angiogéniques et anti inflammatoires. Ils sont aujourd’hui très utilisés dans le myélome en

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association à d’autres classes thérapeutiques, et font parties des standards de traitements quelque soit la ligne de traitement. (43)

❖ Les inhibiteurs de l’histone désacétylase (HDAC)

En effet, dans le myélome, les plasmocytes tumoraux surexpriment l’enzyme HDAC qui engendre une diminution de la transcription de l’ADN, et notamment l’ADN des gènes suppresseurs de tumeurs. Ces inhibiteurs de l’HDAC bloqueront donc la désacétylation des protéines engendrant la mort cellulaire des cellules myélomateuses (tumorales). Dans cette classe thérapeutique en France, on retrouve le panobinostat, indiqué dans des stades avancés de la maladie (en rechute), utilisé en association au bortézomib (un inhibiteur du protéasome) et à la dexaméthasone. Ils sont plus rarement utilisés de nos jours, en raison d’autres alternatives thérapeutiques jugées plus efficaces et ayant une meilleure balance bénéfice/risque.

❖ Les inhibiteurs du protéasome

Pour comprendre le mécanisme d’action de cette classe, il est important de connaitre le rôle du protéasome au sein de l’organisme humain. En effet, le protéasome est un complexe enzymatique composé d’une multitude de protéines présent dans le cytoplasme et le noyau de chaque cellule. Sa fonction principale n’est autre que la destruction des protéines intracellulaires mal repliées ou dénaturées (c’est-à-dire devant être dégradées et donc marquées à l’ubiquitine, permettant alors la reconnaissance de ces protéines par le protéasome). Ce système ubiquitine-protéasome joue un rôle important dans l’oncogenèse tumorale. Les plasmocytes tumoraux sont beaucoup plus sensibles à l’activité du protéasome de part leur instabilité génétique et leur prolifération excessive. Les inhibiteurs du protéasome (IP) entraineront donc un blocage des cellules tumorales dans le cycle cellulaire (réduisant ainsi la prolifération cellulaire) provoquant donc une accumulation des protéines dénaturées, ce qui induira l’apoptose des plasmocytes tumoraux et donc inhibera leur croissance cellulaire.

Aujourd’hui, on compte plusieurs IP indiqués dans le myélome, que ce soit en première ligne de traitement ou pour le cas de rechutes plus tardives. Le bortézomib, Velcade®, ayant obtenu son AMM en 2004 dans ses indications dans le myélome en France, a prouvé son efficacité tout au long de ces dernières années. Il fait maintenant partie des standards de

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traitement du myélome multiple quel que soit la ligne de traitement. D’autres IP ont récemment fait leur apparition : le carfilzomib, Kyprolis®, IP de deuxième génération. Il est considéré comme un Velcade amélioré, puisqu’il est plus efficace que le Velcade et entraine moins d’EI, notamment des neuropathies périphériques. Cependant, une vigilance reste à adopter concernant cet IP puisqu’il est à l’origine d’EI cardiovasculaires. En 2016, l’Ixazomib, Ninlaro®, un IP par voie orale, a également obtenu son AMM en France. (44)

❖ Les anticorps monoclonaux

Apparu très récemment, il s’agit d’une classe très prometteuse. Il s’agit des anticorps monoclonaux. Le daratumumab, Darzalex®, est le premier acteur de cette nouvelle classe thérapeutique, il s’agit un AC monoclonal humain de type IgG1 anti CD38, se liant dont cette protéine, exprimée en grande quantité à la surface des plasmocytes tumoraux des patients atteints de myélome. Cette molécule a démontré des résultats remarquables et jamais atteints dès à présent, que ce soit en association ou en monothérapie sur toutes les lignes de traitements. Plusieurs associations avec le daratumumab ont aujourd’hui leur AMM en France : DVMP dans le cadre de la 1ère _{ligne de traitement pour les patients non éligibles à la} greffe, DRd et DVd pour les patients atteints de myélome en rechute et réfractaires ainsi qu’en monothérapie dans les lignes plus avancées. (45)

L’élotuzumab, anticorps monoclonal IgG1, ciblant la protéine SLAM F7 est également un acteur de cette nouvelle classe thérapeutique mais n’est toujours pas disponible en France. Enfin, l’isatuximab, un anticorps monoclonal anti-CD38, a également démontré une efficacité chez les patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaires. Nous en reparlerons par la suite.