Effets indésirables dû à l’emploi des CAR-T cells

A. Le syndrome de relargage cytokinique – SRC

Il s’agit de l’effet indésirable le plus fréquent lors de l’emploi des CAR-T cells.

Ce syndrome est causé par l’activation de nombreux lymphocytes ou/et des cellules myéloïdes entrainant ainsi la libération accrue de cytokines inflammatoires.

La particularité de ces cytokines est qu’elles sont libérées très rapidement : • Soit il s’agit de cytokines produites directement par les CAR-T cells ;

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• Ou elles sont produites comme habituellement par d’autres cellules immunitaires en réponses.

Les cytokines relarguées à taux élevées responsables de ce syndrome sont en général les suivantes : IL-6, IL-2, IL-2R, IL-10, IL-8, TNFa et IFNy. L’interleukine IL-6, cytokine pro inflammatoire, va induire une production excessive par le foie de la protéine C réactive (CRP). Ce taux de CRP sera le reflet de l’intensité de ce syndrome, et donc de l’inflammation. (80)

La particularité de ce syndrome est qu’il se traduit cliniquement par des symptômes très divers et peu spécifiques pouvant apparaitre de manière extrêmement rapide : Le patient peut contracter une simple fièvre mais peut également conduire à une défaillance multiviscérale et conduire au décès. La symptomatologie variera donc d’un patient à un autre :

- Apparition d’une Fièvre très rapide ;

- Tachycardie, hypotension, troubles du rythme ; - Œdème aigu du poumon, hypoxie, dyspnée ; - Insuffisance rénale aigue ;

- Perturbation du bilan hépatique ; - Cytopénies ;

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Figure 26 : Les divers symptômes du syndrome de relargage cytokinique (80)

Ce SRC est défini en plusieurs grades :

• Grade 1 : Surtout caractérisé par de la fièvre.

• Grade 2 : Le malade doit avoir de la fièvre mais également une baisse de la tension artérielle ou une saturation en oxygène.

• Grade 3 : La malade présente de la fièvre, une baisse de tension plus importante et une saturation en oxygène nécessitant une prise en charge en urgence. Des toxicités sur certains organes commencent à se manifester.

• Grade 4 : Le pronostic vital du patient est engagé, il nécessite une assistance ventilatoire, certains organes peuvent être touchés. (81)

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Tableau 6 : les différents grades du syndrome de relargage cytokinique (81)

CRS Grade 2 (moderate) CRS Grade 3 (severe) CRS Grade 4 (life threatening)

Temperature ≥ 38,5° Yes Any Any Any

Systolic blood pressure

(SBP) ≤ 90 mmHg N/A

Respond to intravenous fluids or single low dose

vasopressor

Needs high dose or

multiple vasopressors Life threatening

Need for oxygen to reach oxygen saturation (SaO2)

> 90%

N/A Fraction of inspired oxygen

(Fio2) < 40% FiO2 ≥ 40% Needs ventilator support

Organ Toxicity N/A Grade 2 Grade 3 or

transamininitis Grade 4 (excluding transminitis) Vital Signs CRS Grade 1 (Mild) Symptoms/Signs

CRS Grade is defined by the most severe symptom (excluding fever)

Les facteurs prédictifs de gravité sont : • L’importance de la masse tumorale ; • Le nombre de cellules CAR-T injectées ;

• Le taux de cytokines dans le sang / taux de CRP élevées.

Ce syndrome peut apparaitre entre 1 et 14 jours après l’injection des cellules CAR-T et durer entre 1 et jours. (79)

Ce SRC induit une surveillance importante dès l’injection des CAR-T cells dans le corps du patient. La surveillance suite à la réinjection des CAR-T cells ou Lc T génétiquement modifiés au patient, se fait en hospitalisation pendant au minimum 14 jours avec monitoring hémodynamique très précis, notamment 3 éléments sont suivis pour veiller à la progression de ce syndrome : la température, la tension et la saturation en oxygène. La survenue d’une fièvre suite à une injection de CAR-T n’est pas obligatoirement synonyme d’un début de SRC mais peut être également dû à l’immunodépression du patient induit par le traitement : Il faudra donc faire régulièrement des bilans infectieux et donner des antibiotiques si une infection se diagnostique. (81)

La prise en charge et les recommandations de traitement de ce syndrome se font en fonction du grade auquel le patient est confronté :

88 • Grade 1 : Surveillance accrue

• Dès grade 2 : Traitement à base de TOCILIZUMAB uniquement, un puissant antagoniste du récepteur de l’IL-6. On peut faire renouveler cette perfusion si le CRS ne s’améliore pas dans les 12 heures.

Dès que la tension baisse, on administrera au patient de la noradrénaline pour faire remonter la tension.

En cas de neutropénie (généralement très souvent chez les patients traités avec les CAR-T), il faudra effectuer des supports transfusionnels notamment des facteurs de croissance comme le G-CSF.

Des corticoïdes peuvent être également donnés au patient mais ils alternent en général l’efficacité des CAR-T cells injectées chez le patient, c’est pour cela qu’ils ne sont utilisés qu’à partir du grade 3 de ce syndrome.

• A partir du grade 3 et 4 : On ajoute des corticoïdes au TOCILIZUMAB. (81)

Même s’il s’agit d’un effet indésirable, ce syndrome représente un facteur prédictif d’une efficacité clinique de l’injection de ces CAR-T et est de plus en plus facilement manageable et pris en charge rapidement.

B. Neurotoxicités

Cela peut aller d’une confusion, trouble du langage (aphasie), d’une dysphasie, absence de réaction, d’une encéphalopathie à des crises convulsives. L’œdème cérébral reste la plus grave des complications pouvant entrainer le décès.

La physiopathologie de cet EI reste encore peu connue mais il est plausible que des taux élevés de cytokines circulantes soient en partie responsables de cette neurotoxicité ou le système « on target/off tumor » des CAR-T cells pourrait cibler certains AG du SNC et provoquer ces symptômes. Le traitement curatif généralement utilisé pour la neurotoxicité est la dexaméthasone. (82)

La neurotoxicité est réversible dans la plupart des cas et les symptômes disparaissent en général en quelques jours, sans effets à long terme observés. (48)

Si le patient présente un SRC de grade 2 aigue ou 3 en plus de neurotoxicité, Il est recommandé l’instauration d’un anti convulsivant préventif : KEPPRA® levetiracetam.

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De manière générale, ce qu’il faut retenir, c’est que dans les phases cliniques faisant interagir des CAR-T cells dirigés contre l’antigène BCMA dans le myélome, multiple, les toxicités en termes de SRC et de neurotoxicités sont bien inférieurs aux essais cliniques dans le lymphome lorsque les CAR-T sont dirigées contre l’Ag CD19.

En effet, aucune toxicité neurologique n’a été rapportée pour le petite nombre de patient atteints de myélome multiple et traités avec les CAR-T cells anti BCMA. (79)

C. Cytopénies

Ces cytopénies sont très fréquemment retrouvées dans le cadre du traitement par les CAR-T cells dans le myélome. Les patients présenteront majoritairement des neutropénies, ainsi que des thrombopénies pouvant parfois être très importantes.

Ces cytopénies sont essentiellement dû à un déficit immunitaire qui peut être prolongé. Généralement, le patient sera placé sous antibioprophylaxie afin d’éviter tout type d’infection.

D. Autres complications

- Syndrome de lyse tumorale : Ce syndrome est majoritairement retrouvé dans les études cliniques pour le traitement des lymphomes mais pas retrouvé dans les essais pour le traitement du myélome par les CAR-T.

- Réactions allergiques, anaphylaxie : En général, très peu retrouvé en pratique.

- Le syndrome d’activation macrophagique : Les CAR-T injectées peuvent activer les macrophages présents dans la moelle du malade. Ce syndrome est peu fréquent.