Les nouvelles thérapies à venir

De nombreux progrès ont été réalisés ces dernières années dans le traitement du myélome, avec l’arrivée notamment de nouvelles solutions et innovations thérapeutiques. Grâce à l’aide de ces nouveaux traitements, l’espérance de vie et la qualité de vie des patients ont nettement été améliorées.

Ces nouvelles options pourraient donc faire l’objet d’un bouleversement dans la prise en charge du myélome et ainsi être considérées comme des nouveaux standards de traitement à tous les stades de la maladie. En effet, ils permettraient de proposer des solutions davantage adaptées aux profils cliniques et à la qualité de vie des patients. Ces nouvelles options thérapeutiques sont les suivantes :

- Le développement des anticorps monoclonaux o Daratumumab

Un nombre d’associations indénombrables ave le daratumumab sont en cours d’évaluation dans le myélome multiple sur toutes les lignes de traitement. En L1G, l’étude PERSEUS associé D+VRD est en cours d’évaluation pour la phase d’induction de traitement. L’étude CASSIOPEIA, associant D+VTD, a dès aujourd’hui prouvé une efficacité supérieure en termes d’efficacité et balance bénéfice/risque par rapport au standard de traitement VTD.

En L1NG, de nombreuses associations sont en cours d’évaluation : l’étude CEPHEUS, association D+VRd et l’étude MAIA, associant D+Rd, qui a déjà fait l’objet de nombreuses au vu des résultats impressionnants de cette association dans cette indication et à ce stade de la maladie. En 1ère _{rechute, l’essai CANDOR, associe l’efficacité du daratumumab à un IP de} nouvelle génération, le carfilzomib. Et dans l’indication du myélome en rechute et réfractaires, l’association D+Pd dans l’essai APOLLO est également en cours d’investigation.

63 o Isatuximab

L’isatuximab est un anticorps monoclonal expérimental ciblant un épitope spécifique du récepteur CD38. Cette molécule fait l’objet de plusieurs essais cliniques en cours notamment dans une indication en L1NG avec l’essai IMROZ, l’associant au standard de traitement VRD ainsi qu’en première rechute avec l’étude IKEMA, l’associant à un IP de 2ème _{génération, Kd.} L’essai le plus avancée et avec des résultats très prometteurs reste celui de phase III, ICARIA- MM. Les premiers résultats ont montré que la combinaison entre l’AC, le pomalidomide et la dexaméthasone apporte des améliorations significatives par rapport à l’association Pom-dex (pomalidomide et dexaméthasone) chez des patients atteints d’un myélome en rechute et ou réfractaires. (52)

- Sélinexor

Il s’agit d’un inhibiteur oral de l’exportine XPO1 (protéine d’export nucléaire de plusieurs suppresseurs de tumeurs, favorisant ainsi leur inhibition et donc la croissance tumorale). Des essais sont en cours concernant son efficacité et sa tolérance pour les patients souffrant de myélome multiple en rechute et/ou réfractaires. : L’essai Boston, l’associant au Vd ainsi que l’essai STOMP, l’association au daratumumab et à la dexaméthasone.

- Venetoclax

Il s’agit du premier BH3 mimétique inhibant la protéine BCL2, une protéine qui inhibe l’apoptose. Son efficacité avait été démontrée dans le myélome en rechute et réfractaire en monothérapie, surtout chez les patients à HRC présentant une translocation (11 ;14). Malgré des résultats préliminaires très prometteurs, l’étude BELLINI, de phase III, associant le venetoclax au bortézomib et à la dexaméthasone, a fait l’objet d’un signal de sécurité émis par l’ANSM. En effet, les résultats de l’analysé intermédiaire ont mis en évidence une proportion plus élevée de décès potentiellement liés à des infections chez patients traités par le vénétoclax par rapport au groupe placebo. De ce fait, les inclusions concernant de nouveaux patients dans l’ensemble des essais cliniques menés avec vénétoclax dans le myélome multiple sont suspendues. (53)

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- Le développement des anticorps bispécifiques

Actuellement, deux anticorps bi spécifiques sont testés au cours d’essai clinique de phase I chez les patients atteint de myélome en rechute et/ou réfractaires après épuisement de tous les médicaments disponibles :

o L’anticorps bispécifique BiTE anti BCMA/anti-CD3

Cette étude a fait l’objet de résultats très prometteurs pour le développement de ce mAc bispécifique en attendant les résultats de l'étude de phase II DREAMM-2 (mAc anti-BCMA conjugué d'une toxine, l'auristatine). (54)

o L’anticorps bispécifique anti CD38/CD3

Actuellement, cette étude de phase I est en cours et les résultats demeurent encore en attente de publication.

- Le développement des CAR-T cells

Figure 16 : Un paysage en termes de solutions thérapeutique qui évolue très vite (52–54)

Malgré l’arrivée de ces nouvelles thérapies, les progrès ne permettent pas encore de guérir la maladie. Le myélome multiple reste une maladie invalidante, grave et incurable nécessitant un arsenal thérapeutique diversifié. A des stades de la maladie, plus ou moins avancées, les patients deviennent de plus en plus fragiles et sensibles aux potentiels EI susceptibles de survenir avec l’association de plusieurs molécules. Le patient devient réfractaire à ces précédents traitements et il en convient donc d’avoir recours à d’autres alternatives thérapeutiques. Il est donc clair qu’un besoin médical demeure encore non couverts pour une multitude de patient.

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Il est à noter que l’immunothérapie et en particulier le développement des CAR-T cells est une sérieuse piste pouvant peut-être tendre vers un espoir de guérison. Il est probable que plusieurs types de CAR-T cells ou la combinaison d’immunothérapies soient validés pour les patients souffrant de myélome. C’est pour cette raison que nous développerons cette innovation thérapeutique dans le cadre de cet exercice.

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Partie 3 : Les CAR-T-cells (Récepteurs antigéniques chimériques des

Lymphocytes T) : Une innovation de rupture

Le développement de nouvelles approches d’immunothérapies anti-tumorales est en plein essor dans les hémopathies malignes, concernant notamment les lymphomes B à grande cellules mais également le myélome multiple (55). Le principe général des CAR-T cells repose sur la « reprogrammation » cellulaire et génique des lymphocytes T afin de leur faire exprimer un récepteur capable de reconnaitre un antigène exprimé sur les cellules tumorales et permettant ainsi leurs destructions. Les CAR-T cells répondent donc à la fois aux définitions de thérapie cellulaire et thérapie génique.