Structures ciblées et approches rétrosynthétiques

Dans ce chapitre, nous avons choisi de nous focaliser sur la première stratégie en incorporant au sein de systèmes tandems moléculaires, basés sur le FRET, des groupements

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apportant un certain caractère hydrophile. La deuxième partie de ces travaux concernera en particulier l’élaboration de composés amphiphiles moléculaires qui pourraient à l’avenir faire la passerelle vers des systèmes auto-assemblés. Chacun des deux volets développés concerne le type d’application qui lui est le plus adapté, à savoir d’abord les applications en neurosciences, puis en thérapie anticancéreuse.

I.2.1. Élaboration de triades pour les neurosciences

Dans un premier temps, la synthèse de la triade 450T4 a été adaptée de façon à incorporer l’acide -aminobutyrique, principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau. Comme mentionné dans le chapitre I, la plupart des cages mises au point pour la libération photo-induite de GABA sont sujettes à un fort antagonisme avec les récepteurs GABAergiques impliqués, ce qui les rend peu utilisables au cours d’expériences biologiques. Ici, dans une stratégie analogue à celle d’Ellis-Davies et coll. dans (G5)DEAC450-[GABA], ce neuromessager a été sélectionné pour évaluer si les antennes quadrupolaires apportent suffisamment d’effet de « masquage » pour camoufler la coumarine vis-à-vis des récepteurs GABAergiques dans d’éventuelles futures applications biologiques.

De façon à rendre la triade suffisamment soluble dans le milieu physiologique, des modifications structurelles ont ensuite été apportées. Les fonctions chimiques susceptibles d’être modifiées dans le design de la triade hydrosoluble sont présentées sur le schéma IV.3.

Schéma IV.3 : Modifications structurelles implémentées sur la triade 450T4 pour la solubilité dans l’eau.

Compte tenu du rayon de Förster calculé dans le chapitre précédent pour ce système, une variation des espaceurs reliant les trois modules entre eux ne semblait ici pas judicieuse. Pour cela, nous nous sommes concentrés essentiellement sur les groupes alkyles N-terminaux et sur les chaînes du cœur fluorényle des quadrupôles. La voie de synthèse a alors été repensée

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de façon à incorporer des groupements triéthylèneglycol (TEG) ou carboxylate en lieu et place de ces chaînes grasses.

I.2.1. Élaboration de tétrades amphiphiles pour applications thérapeutiques

Pour remplacer les chimiothérapies conventionnelles et l’emploi de fortes doses de drogues tuant indifféremment cellules saines et tumorales, l’une des problématiques majeures des nouveaux traitements contre le cancer réside dans la capacité à administrer les agents thérapeutiques uniquement sur les sites tumoraux, sans induire d'effets indésirables sur les tissus sains. Aussi, en parallèle des travaux sur la triade 450T4, la stratégie de design des systèmes tandem précédents a été étendue à d’autres structures de taille supérieure, encore plus coopératives, élaborées pour la libération d’agents anticancéreux (schéma IV.4). Ces nouveaux composés, comportant trois antennes pour une cage, ont été imaginés de façon à comporter une couche extérieure hydrophile et un cœur plus lipophile empêchant préservant la fluorescence en protégeant les fluorophores des effets néfastes de l’eau. En outre, par la suite, il est possible d’imaginer que ces systèmes amphiphiles soient capables de s’auto-assembler en milieu aqueux. Des cages de la famille des coumarines, mais aussi des nitrodiphénylacétylènes (NDPA), ont été considérées pour ces nouvelles « tétrades ».

Pour l’assemblage de ce système « 3:1 », une plateforme tétrafonctionnelle était nécessaire. Ici, la plateforme choisie est l’acide gallique, qui comporte trois fonctions phénols fonctionnalisables par réaction de Williamson, et un acide qui pourra former une liaison peptidique. Cette différenciation permettra d’éviter les problèmes de désymétrisation inhérents par exemple à la plateforme P1. Ainsi, le gallate de propyle P4 a été sélectionné comme synthon de départ pour permettre de greffer les quatre antennes, avant de déprotéger l’acide pour coupler la cage.

Dans cette étude préliminaire, nous avons choisi de nous concentrer dans un premier temps sur un analogue du quadrupôle A4 comportant deux chaînes oligoéthylène glycol terminales courtes, pour plus d’accessibilité synthétique. Aussi, des chaînes TEG ont été sélectionnées pour la couche externe hydrophile, alors qu’un cœur lipophile contenant des chaînes butyle a été sélectionné. Par la suite, des chaînes PEG plus longues, ouvrant la porte vers des auto-assemblages en solution, pourront remplacer les chaînes TEG. La fonction de greffage sera ici l’iodure, très réactif en conditions de substitutions nucléophiles.

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Schéma IV.4 : Principe et approche rétrosynthétique de la nouvelle tétrade amphiphile.

Plusieurs actifs anticancéreux ont été considérés au long de ces travaux (tableau IV.2). Le chlorambucil (CLB), un agent anticancéreux alkylant de structure simple, a été choisi comme modèle pour la photolibération d’agents anticancéreux. Étudiée de nombreuses fois dans la littérature, la photolibération de chlorambucil implique de le cager par sa fonction acide carboxylique. Le CLB exerçant son activité alkylante via ses atomes de chlores il faut garder à l’esprit qu’il pourra potentiellement avoir des effets antagonistes lors d’études in vitro ou in

vivo car seule la fonction acide sera masquée. Il constitue toutefois un premier exemple modèle

intéressant.

La doxorubicine ne possède pas de fonction acide, mais peut être cagée par l’intermédiaire de sa fonction amine, comme dans les travaux de Johnson et al.[262] Toutefois, la présence de réactions parasites rapportées dans leurs travaux nous a poussés à écarter cette option pour l’instant. Le méthotrexate et un analogue au phototaxel ont été envisagés, mais nous nous sommes concentrés dans un premier temps sur la camptothécine (CPT). Cette tête de série cytotoxique de la famille des alcaloïdes est un inhibiteur de topoisomérase I. Elle est considérée comme trop active pour être utilisée seule dans les traitements, toutefois des travaux de nano-vectorisation par l’intermédiaire de polymères^[268] comme le CRLX101^[269] ont atteint la première phase d’essais cliniques. Par ailleurs, ce nano-médicament repose sur l’estérification de la fonction alcool tertiaire du composé, ce qui confirme que l’usage d’un

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groupement protecteur photolabile en cette position est une alternative viable. Dans la suite de ces travaux, nous entreprendrons d’étendre la palette d’anticancéreux en cageant l’étoposide (ETO) sur la cage NDPA via sa fonction phénol.

Tableau IV.2. Structures chimiques des principaux anticancéreux abordés dans ce chapitre.

Chlorambucil (CLB) Doxorubicine (DOX) Méthotrexate (MTX)

Docétaxel (DTXL), R1 = Boc, R2 = H

Paclitaxel (PTXL), R1 = Bz, R2 = Ac ^{Camptothécine (CPT) Etoposide (ETO)}

Dans les paragraphes suivants, les analogues hydrophiles du quadrupôle A4 seront nommés A4’ et A4" selon qu’ils comportent respectivement une ou deux paires de chaînes TEG. (HQ)A4" sera donc l’antenne utilisée dans la synthèse de la triade, et (I)A4’ l’analogue utilisé dans la synthèse de la tétrade.