DEAC450 greffable par fonction aldéhyde et triades coopératives

Les multiples difficultés rencontrées lors de l’élaboration des systèmes coopératifs à base de coumarines sont de trois ordres :

(i) Des problèmes de solubilité liés à la très importante polarité des systèmes étendus en position 3-, notamment avec l’alcool libre.

(ii) Un manque de réactivité, ou une incompatibilité chimique lors des réactions de substitution sur le phosphore.

(iii) Des difficultés de synthèse liées à l’introduction de fonctions sensibles sur les modules (azotures).

Le bilan de ces obstacles permet de tirer quelques enseignements pour la stratégie à adopter. Tout d’abord, les problèmes de solubilité peuvent être résolus par l’introduction de la molécule cagée sur la position 4-, qui diminue sensiblement la polarité des composés. Il est donc préférable de réaliser la combinaison des modules en salle noire avec le module décageur complet. En outre, il fallait s’orienter vers une fonction de greffage pouvant supporter les conditions de Jeffery lors de la voie de synthèse convergente, idéalement sans introduire de groupements protecteurs alourdissant la synthèse, et ne présentant aucune incompatibilité chimique avec les groupements fonctionnels présents sur la coumarine que ce soit durant la synthèse ou pendant la réaction de greffage. Sur ce point en particulier, la fonction aldéhyde, orthogonale de tous les groupements impliqués dans la voie de synthèse optimisée, semblait être la fonction idoine.

La fonction aldéhyde possède un rôle clé dans la croissance des dendrimères phosphorés.^[245–248] Dans ces structures branchées, l’augmentation du degré de ramification est en effet classiquement réalisée par condensation de l’hydrazine MMH-PSCl2 sur les aldéhydes présents en surface du dendrimère. L’hydrazone formée possède alors deux bras fonctionnalisables qui permettent de passer à la génération de dendrimère supérieure.

À l’image de travaux réalisés récemment au laboratoire,[71] cette condensation, propre et peu sensible à l’encombrement stérique, peut être mise à profit pour connecter un module accepteur d’énergie à deux antennes donneuses par l’intermédiaire du motif MMH-PSCl2. Les structures coopératives envisagées ne sont donc plus des « dyades » (un accepteur pour une antenne), mais de la famille des « triades » (un accepteur pour deux antennes). L’objectif est ici

168 DEAC450 greffable par fonction aldéhyde et triades coopératives

de remplacer le p-méthoxybenzaldéhyde (87) présent dans le schéma de synthèse II.4 par un décageur de la famille de la DEAC450. La structure cible qui découle de ces considérations est présentée en schéma III.30.

Schéma III.30 : Structure de la triade coopérative alternative imaginée, et déconnections mises en jeu entre les modules.

IV.3.1. Synthèse d’un module DEAC450 greffable par une fonction aldéhyde

La synthèse du module décageur greffable présenté sur le schéma précédent s’effectue selon la voie de synthèse convergente optimisée. Le synthon acrylamide correspondant est alors synthétisé au préalable, en deux étapes à partir du 4-méthoxybenzaldéhyde commercial.

La première étape consiste à alkyler la fonction phénol du composé 163 par l’halogénure 164 (schéma III.31). Le groupement protecteur Boc est nécessaire pour éviter les réactions parasites d’oligomérisation du composé 164. Dans ces conditions, le produit alkylé 165 est obtenu avec un excellent rendement sans purification.

La formation de la liaison amide est, comme précédemment envisagée par addition de chlorure d’acryloyle. Cette réaction nécessite cependant la déprotection du groupement Boc. Pour éviter une étape de synthèse supplémentaire, le chlorure d’acide peut être doublement mis à profit pour causer lui-même l’ablation du groupement protecteur, avant de réagir avec l’amine libre formée in situ. Cette séquence est permise par l’ajout préalable d’iodure de sodium et de méthanol, causant la formation d’acide iodhydrique dans le milieu réactionnel.[249]Grâce à ce protocole, l’acrylamide 166 est obtenu avec un rendement de 84% après trituration du solide dans un solvant de lavage.

169 Chapitre III

L’obtention de l’espaceur acrylamide 166 permet la mise en œuvre du couplage Heck en conditions de Jeffery. Celui-ci est effectué sur la 3-iodocoumarine 125 sans groupement protecteur silylé (schéma III.32). Le produit de couplage croisé est obtenu de façon très propre, ce qui permet une fois de plus de s’affranchir de chromatographie sur gel de silice et d’enregistrer un rendement quasi-quantitatif. L’intermédiaire clé 167 est finalement acétylé selon la procédure utilisée dans ce chapitre. Le décageur (CHO)DEAC450-[Ac] est finalement chromatographié sur cette dernière étape de synthèse avant assemblage, et obtenu avec un rendement de 80%.

Schéma III.32 : Synthèse du décageur (CHO)-DEAC450-[Ac] greffable via une fonction aldéhyde.

IV.3.2. Assemblage des modules

L’assemblage de la triade 450T4 ciblée est réalisé en deux étapes (schéma III.33). La MMH-PSCl2 est d’abord condensée sur l’aldéhyde (CHO)DEAC450-[Ac] en salle noire. La solubilité du module (CHO)DEAC450-[Ac] dans le milieu réactionnel étant cette fois optimale, la réaction procède cette fois sans accroc. Le contrôle de l’avancement est mené à la fois par CCM et par RMN 31P. La disparition de l’hydrazine, dont le déplacement chimique est rapporté à 70 ppm, est totale, alors que l’apparition de l’hydrazone 168 est observée très nettement et sans sous-produits à 64 ppm. Le produit intermédiaire peut être isolé par précipitation et caractérisé (cf. annexe expérimentale), puis une double substitution du chlorure de phosphothionyle est réalisée par deux équivalents de la même antenne (HQ)A4, en présence de carbonate de césium.

Pour faciliter la double fonctionnalisation par les quadrupôles très encombrés, la réaction est chauffée légèrement au-dessus de la température ambiante. La purification par chromatographie permet d’isoler deux fractions correspondant aux produits mono- et disubstitué. Ce dernier, est finalement obtenu avec un rendement de 49% et caractérisé par RMN et spectrométrie MALDI.

170 DEAC450 greffable par fonction aldéhyde et triades coopératives

Schéma III.33 : Synthèse de la triade 450T4-[Ac] par formation de l’hydrazone 168 suivie d’une double substitution nucléophile.

Cette méthode d’assemblage est la seule ayant donné des résultats probants jusqu’alors. Elle ne permet pas une comparaison directe avec les dyades présentées dans le chapitre II, mais la présence de deux antennes devrait sensiblement améliorer les propriétés de photolibération par excitation biphotonique du composé. Les propriétés photophysiques et photochimiques de ce tout premier système synergique basé sur un décageur de la famille des coumarines ont alors été étudiées, et comparées à celles des modules isolés.