Structure des vaisseaux tumoraux

Diverses molécules sont impliquées dans le processus d’angiogenèse tumorale (pour revue : (Carmeliet et Jain, 2000; Yancopoulos et coll., 2000)). Parmi celles-ci, le VEGF et la famille des angiopoïétines ont un rôle prépondérant, et les anomalies associées aux vaisseaux tumoraux pourraient provenir d’un déséquilibre entre ces facteurs régulateurs de l’angiogenèse. La vascularisation tumorale est un processus qui peut se rapprocher de l’angiogenèse physiologique, avec néanmoins quelques particularités (schéma 9). Les vaisseaux tumoraux sont, pour la plupart, issus du réseau vasculaire pré-existant et peuvent être induits par bourgeonnement ou par intussusception (Carmeliet et Jain, 2000). Un mécanisme de vasculogenèse post-natale, par incorporation de précurseurs endothéliaux circulants dérivés de la moelle osseuse, a également été décrit (Asahara et coll., 1999). Par ailleurs, des cellules tumorales peuvent se développer autour d’un vaisseau préexistant, formant ainsi une sorte de manchon autour du vaisseau. Un processus de mimétisme vasculaire a également été évoqué. Il est illustré par la capacité des cellules de mélanomes agressifs à exprimer un phénotype de cellules endothéliales et à former un réseau de pseudo-vaisseaux dépourvus de cellules endothéliales où les cellules tumorales sont en contact direct avec le sang (Maniotis et coll., 1999). Des analyses transcriptomiques globales, comparant des lignées très agressives et peu agressives de cellules de mélanomes humains de la peau ou de l’uvée, ont montré de manière surprenante que les

Schéma 10 : Les vaisseaux tumoraux sont anormaux.

D’après Jain, Nat. Medicine 2003;9(6):685-693.

Images obtenues au microscope bi-photonique. A) capillaires normaux de souris issus de peau du dos et de muscle strié, B) capillaires tumoraux d’une xénogreffe humaine

vaisseaux normaux

vaisseaux tumoraux

cellules agressives étaient capables d’exprimer des gènes associés à de multiples phénotypes cellulaires. Notamment, elles peuvent exprimer des marqueurs de cellules endothéliales, épithéliales, de péricytes ou encore de fibroblastes. Elles pourraient également exprimer des gènes associés aux phénotypes des cellules souches précurseurs de ces différents types cellulaires (Seftor EA et coll., 2002; Seftor RE et coll., 2002; Hendrix

et coll., 2003a). Ce mécanisme de mimétisme vasculaire a été confirmé dans divers

carcinomes comme ceux du sein, de la prostate, des ovaires, du chorion ou des poumons, ainsi que dans le phéochromocytome et plusieurs sarcomes (Hendrix et coll., 2003b).

Par ailleurs, les vaisseaux tumoraux sont structurellement et fonctionnellement anormaux (Carmeliet et Jain, 2000). Contrairement aux vaisseaux normaux, la vascularisation tumorale est très désorganisée. Les vaisseaux tumoraux sont dilatés, tortueux et souvent hémorragiques. Ils présentent un diamètre irrégulier et des branchements et dérivations excessifs (schéma 10). En conséquence, le flux sanguin tumoral est variable et chaotique (Baish et Jain, 2000), et induit une hypoxie et une acidification de certaines régions de la tumeur (Carmeliet et Jain, 2000). Ce phénomène ne se limite pas aux tumeurs solides. En effet, alors que les vaisseaux sont simples et droits dans une moelle osseuse normale, les microvaisseaux d’une moelle osseuse leucémique présentent un réseau complexe de branchements (Perez-Atayde et coll., 1997).

L’ultra-structure des vaisseaux tumoraux est également anormale, leur paroi comporte de nombreuses ouvertures et fenestrations, des jonctions inter-endothéliales élargies ainsi qu’une membrane basale discontinue voire absente. Les vaisseaux tumoraux ne possèdent pas ou peu les mécanismes protecteurs que les vaisseaux normaux acquièrent lors de leur formation. Notamment, ils ne possèdent pas de péricytes fonctionnels qui protégent les vaisseaux des modifications de l’équilibre en oxygène ou en hormones, permettent un contrôle vaso-actif régulant les besoins métaboliques ou induisent une quiescence du vaisseau (Benjamin LE et coll., 1999). De plus, la paroi vasculaire des vaisseaux tumoraux n’est pas toujours composée d’une couche homogène de cellules endothéliales (Jain, 1988). En effet, les vaisseaux tumoraux peuvent être bordés d’une couche homogène de cellules tumorales ou d’une mosaïque de cellules endothéliales et de cellules tumorales. Chang et coll. ont montré que 15 % des vaisseaux d’une xénogreffe de carcinome du côlon ainsi que d’un carcinome spontané chez l’homme, étaient composés d’une mosaïque de cellules endothéliales et tumorales (Chang et coll., 2000). Cependant, on ignore si ces vaisseaux résultent d’une invasion de la paroi vasculaire par des cellules tumorales, si ces cellules tumorales miment les cellules endothéliales, ou si la présence de ces cellules tumorales est due à une apoptose des cellules endothéliales, exposant ainsi les cellules tumorales bordant le vaisseau. Par ailleurs, les cellules endothéliales elles-mêmes peuvent être anormales (Carmeliet et Jain, 2000).

Normal Anormal

- Pression de perfusion interstitielle élevée

- Oxygénation du tissu faible

- Forte perméabilité des vaisseaux

- Faible perfusion du tissu

Normalisé - Diminution de la pression de perfusion interstitielle - Augmentation de l’oxygénation du tissu - Diminution de la perméabilité vasculaire - Perfusion et délivrance améliorées Inadéquat - Pas de perfusion du tissu - Nécrose

Schéma 11 : Rôle de la normalisation des vaisseaux tumoraux en réponse à une thérapie anti-angiogène.

D’après Jain, Nature Reviews Neuroscience 2007; 8, 610-622.

a) Physiologiquement, un équilibre se crée entre les facteurs pro- et anti-angiogènes conduisant à un réseau vasculaire organisé et fonctionnel. b) La tumeur produit des facteurs pro-angiogènes de manière non-contrôlée induisant un réseau vasculaire tumoral anormal et non fonctionnel. c) l’administration judicieuse d’une thérapie anti- angiogène peut rétablir l’équilibre entre les facteurs pro- et anti-angiogènes, induire une normalisation partielle du réseau vasculaire et améliorer la délivrance de molécules ou l’oxygénation du tissu nécessaire à la radiothérapie. d) le maintien de la thérapie anti-angiogène peut conduire à la destruction du réseau vasculaire tumoral et de la tumeur elle-même.

Les défauts décrits précédemment induisent une vascularisation anormale et perméable, qui irrigue difficilement la tumeur (Hobbs et coll., 1998; Dvorak et coll., 1999; Hashizume et coll., 2000). La prolifération des cellules tumorales, peut effectuer une pression sur les vaisseaux sanguins et lymphatiques, et empêcher parfois le flux sanguin (Jain, 2005). Cette vascularisation anormale maintient une hypertension interstitielle qui induit, en plus d’une hypoxie et d’une acidification, un défaut de perfusion de la tumeur et limite ainsi la délivrance de molécules thérapeutiques (Carmeliet et Jain, 2000). Par ailleurs, le défaut d’oxygénation des cellules tumorales réduit également l’efficacité et la possibilité de traitement par radiothérapie (Jain, 2005). Au-delà de la limitation de l’efficacité de certaines thérapies, ces particularités peuvent engendrer une sélection de clones résistants, moins sensibles à l’hypoxie. Il a ainsi été proposé, qu’au lieu de détruire les capillaires tumoraux, un traitement anti-angiogène, permettrait de normaliser la vascularisation tumorale et de faciliter ainsi l’accès aux tumeurs des agents chimio-thérapeutiques (schéma 11).

Cette vascularisation tumorale résulte d’une commutation d’un stade quiescent du réseau vasculaire maintenu par des facteurs anti-angiogènes, à un stade activé de l’angiogenèse par des facteurs pro-angiogènes. Ce « switch » angiogénique est induit par les cellules tumorales elles-mêmes, mais également par d’autres cellules environnant la tumeur (Folkman, 1995; Boehm et coll., 1997).