Les effets du VEGF

Les deux récepteurs du VEGF sont exprimés à différents niveaux, dans les cellules endothéliales des vaisseaux. Des études d’autoradiographie de ligand sur des coupes de tissus fœtaux et adultes de rat ont montré que les sites de liaison de haute affinité du VEGF étaient principalement localisés sur l’endothélium vasculaire des petits et des gros vaisseaux (Jakeman et coll., 1992; Jakeman et coll., 1993). Ces résultats étayent l’hypothèse selon laquelle l’endothélium vasculaire est la cible principale de l’action du VEGF. De manière intéressante, ces études ont également montré que le VEGF se liait à la fois aux cellules endothéliales en prolifération et aux cellules quiescentes, suggérant, comme pour le VEGFR-1, un rôle potentiel du VEGF dans le maintien de la survie des cellules

endothéliales. Néanmoins, il a également été montré, dans d’autres études, que le VEGFR-1 et le VEGFR-2 étaient exprimés dans d’autres types cellulaires que les cellules endothéliales, et que la transduction du signal pouvait induire une survie, une prolifération ainsi qu’une migration de ces cellules (Matsumoto et Claesson-Welsh, 2001). Par ailleurs, les effets observés sur les cellules endothéliales ou les autres types cellulaires ne sont pas toujours clairement attribué à l’un ou l’autre de ces récepteurs.

2.1.4.1. Effets paracrines

2.1.4.1.1. Effets sur les cellules endothéliales

Le VEGF a tout d’abord été décrit comme un facteur de perméabilité vasculaire et a été intitulé pour cela VPF ou vascular permeability factor (Senger et coll., 1986; Connolly et coll., 1989). L’administration locale de VEGF entraîne une fenestration de l’endothélium des capillaires, également dans les régions où les capillaires ne sont pas normalement fenêtrés, et est associée à une augmentation de la perméabilité vasculaire (Roberts et Palade, 1995). Par ailleurs, le VEGF est un agent mitogène des cellules endothéliales des micro- et des macro-vaisseaux sanguins ou lymphatiques, mais n’induit pas ou très peu cet effet avec d’autres types cellulaires (Connolly et coll., 1989; Ferrara et Henzel, 1989; Keck et coll., 1989; Leung et coll., 1989; Plouet et coll., 1989; Conn et coll., 1990; Pepper et coll., 1994). Dans un modèle d’angiogenèse en gel de collagène, l’addition de VEGF induit une angiogenèse, et les cellules endothéliales confluentes envahissent le gel et forment des structures pseudo-capillaires (Pepper et coll., 1992). Le rôle du VEGF dans l’angiogenèse physiologique est primordial. L’application de polymère diffusant du VEGF dans la zone avasculaire de la cornée de lapin suffit à induire la formation de vaisseaux sanguins (Phillips GD et coll., 1994). Dans ce test, la neutralisation de la signalisation du VEGF par un peptide synthétique bloquant l’interaction entre le VEGF et ses récepteurs inhibe la néo-angiogenèse induite par le VEGF (Binetruy-Tournaire et coll., 2000). Par ailleurs, l’induction de l’expression du VEGF augmente la densité de vascularisation dans l’ischémie du membre inférieur (Isner et coll., 1996) et empêche la régression de la vascularisation rétinienne induite par une hyperoxie dans la rétinophatie du prématuré (Alon et coll., 1995).

Au-delà de l’induction d’une néo-vascularisation par angiogenèse, les différentes propriétés du VEGF engendrent une interaction entre les cellules des différents organes qui le produisent et les cellules endothéliales qui expriment ses récepteurs. Notamment, les cellules endothéliales maintiendraient un lien étroit avec les organes de même origine embryonnaire (Coultas et coll., 2005). Dans le foie, les cellules endothéliales activées par le

VEGF favorisent la survie et la prolifération des hépatocytes. En réponse au VEGF, les cellules endothéliales du sinus hépatique sécrètent, de manière dépendante du récepteur VEGFR-1, différents facteurs mitogènes, le facteur de croissance hépatique (HGF) et l’IL6, induisant ainsi une croissance hépatique et protégeant les hépatocytes contre des attaques toxiques in vivo (LeCouter et coll., 2003). Dans le pancréas, les cellules endocrines des îlots (telles que les cellules de Langerhans produisant l’insuline) s’associent étroitement avec les cellules endothéliales, sécrétant leurs hormones directement dans le sang. Il semblerait qu’un échange entre les cellules endothéliales et les cellules endocrines s’effectue pour établir un pancréas fonctionnel, notamment via le VEGF et la fenestration des capillaires l’irriguant (Lammert et coll., 2003). Dans le rein, une régulation fine du taux de VEGF est cruciale pour l’établissement et le maintien de la barrière de filtration glomérulaire. La délétion hétérozygote du VEGF dans les podocytes entraîne une maladie rénale caractérisée par une protéinurie et une endothéliose (décrite habituellement dans la pré- éclampsie), associée à la disparition de la fenestration des capillaires (Eremina et coll., 2003). De même, pour la glande surrénale, l’expression du VEGF est induite par l’ACTH dans les cellules fasciculées bovines et humaines in vitro (Gaillard et coll., 2000; Heikkila et

coll., 2000). L’administration de dexaméthasone chez la souris inhibe la sécrétion d’ACTH et

induit une forte diminution de l’expression du VEGF ainsi que l’altération de l’architecture vasculaire conjointement à la régression du tissu endocrine (Keramidas et coll., 2004). Par ailleurs, le VEGF est capable d’induire in vitro et de manière dose-dépendante une vasodilatation, et de produire ainsi une hypotension associée à une tachycardie transitoire (Ku et coll., 1993). Cet effet serait provoqué par de l’oxyde nitrique issu des cellules endothéliales.

2.1.4.1.2. Effets sur les autres types cellulaires

La majorité des études consacrée au VEGF s’est focalisée sur son action biologique sur les cellules endothéliales. Toutefois, son activité sur d’autres types cellulaires a également été décrite. Il est cependant toujours difficile d’évaluer la part de l’effet direct du VEGF versus celle d’un effet indirect via les cellules endothéliales.

Diverses études montrent un effet neuro-protecteur du VEGF pour les cellules de Schwann, les astrocytes et les cellules microgliales (Oosthuyse, 2001). Par ailleurs, le VEGF est impliqué dans la survie et l’activité des cellules chondrogéniques et ostéogéniques dans le métabolisme de l’os. Notamment, il aurait un effet protecteur direct sur les chondrocytes en réponse à un stress hypoxique (Zelzer et coll., 2004). Le VEGF aurait également un rôle important dans la réparation de fracture chez l’animal, pas seulement en induisant une revascularisation de la zone lésée mais également par un effet direct sur les cellules

osseuses. In vitro, le VEGF stimule l’activité d’ostéoblastes et ostéoclastes isolés (Street et

coll., 2002). De plus, le VEGF montre un effet inhibiteur de la maturation des cellules

présentatrices de l’antigène comme les cellules dendritiques et aurait peu d’effets sur les cellules déjà matures (Gabrilovich et coll., 1995). Il a ainsi été suggéré que le VEGF pourrait favoriser la croissance tumorale en empêchant une réaction immunitaire dirigée contre la tumeur, en plus de l’induction de l’angiogenèse tumorale.

2.1.4.2. Effets autocrines

Les récepteurs du VEGF sont majoritairement localisés à la surface des cellules. Cependant, ils peuvent également dans certains cas être exprimés de manière intracellulaire. La structure du récepteur intracellulaire n’est pas encore connue mais semble être peu différente de celle du récepteur complet normalement exprimé à la surface cellulaire (Carmeliet, 2003) (schéma 12). Ces récepteurs intracellulaires peuvent induire, par effet intracrine du VEGF, la survie voire la croissance de cellules souches hématopoïétiques (VEGFR-1 et VEGFR-2) (Gerber et coll., 2002), la survie de cellules de cancer du sein (VEGFR-1) (Lee TH et coll., 2007) ou la survie des cellules endothéliales (VEGFR-2) (Lee S

et coll., 2007). Le défaut de VEGF induit l’apoptose des cellules endothéliales ainsi qu’une

régression de la vascularisation (Bergers et Benjamin, 2003). Des souris transgéniques comportant une mutation du gène du VEGF uniquement dans les cellules endothéliales montrent qu’une très faible quantité de VEGF, agissant de manière intracrine via le VEGFR- 2, est suffisante pour induire la survie des cellules endothéliales et l’homéostasie vasculaire. Ces souris présentent par ailleurs des dysfonctionnements cardiaques sévères et sont sujettes à des évènements thrombotiques et des perforations gastro-intestinales. Ces effets secondaires ont été parfois décrits chez des patients traités avec un anticorps anti-VEGF (Eskens et Verweij, 2006; Verheul et Pinedo, 2007).