Sécurité de la thérapie phagique

améliorations cliniques transitoires (8 patients) et l’absence de réponse au traitement (7 patients). Il faut souligner 2 cas dedétérioration clinique lors du traitement. Enfin, les infections respiratoires (24 patients) regroupent des infections de l’arbre respiratoire supérieur (17 patients), des infections de l’arbre respiratoire inférieur (4 patients) et 3 cas d’infections mixtes. Les réponses au traitement sont moyennes dans l’ensemble : 7 cas d’amélioration clinique et 17 cas de réponses défavorables dont 7 cas d’absence de réponse au traitement et 4 cas de détériorationclinique[38].

5. Sécurité de la thérapie phagique

L’étude menée par l’Institut de Thérapie Expérimentale Immunologique LudwikHirszfeld(IIET) entre 2008 et 2012 s’est intéressée aux effets indésirables potentiels de la thérapie phagique. De la même manière que précédemment, les figures 38 à 40 sont issues de cette étude (« Clinical aspect of phage therapy »[38].

a. Effets de la thérapie phagique sur les marqueurs inflammatoires

L’impact de la thérapie phagique, en réponse à une infection, sur les marqueurs de l’inflammation a été étudié par deux analyses statistiques. Les marqueurs permettant les études sont la vitesse de sédimentation, le taux de protéine C réactive et de leucocytes. Dans chacune des études, les paramètres sont étudiés après respectivement 5 à 8 jours, puis 9 à 32 jours de phagothérapie. Les résultats sont ensuite comparés à ceux trouvés lors du prélèvement réalisé juste avant le début de la phagothérapie (Tableau VIII).

La première analyse (groupe A) inclut tous les patients chez qui les données ont pu être collectées avant, pendant et/ou après la thérapie phagique, quel que soit le type d’infection et l’administration conjointe ou non d’agents antibactériens. La comparaison des marqueurs de l’inflammation avant le début de la thérapie phagique et pendant l’administration de phages ne révèle pas de différences significatives. En particulier, on n’observe pas d’hyperleucocytose qui témoignerait d’un phénomène inflammatoire (et/ou infectieux) au

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cours du traitement phagique, ni de leucopénie qui traduirait un déficit immunitaire. La vitesse de sédimentation érythrocytaire (test de dépistage des maladies inflammatoires et cancéreuses) et la concentration sanguine en protéine C réactive (marqueur précoce, sensible et spécifique de la réaction inflammatoire, augmentant proportionnellement à son intensité) sont assez élevées avant le début du traitement phagique et ne sont pas modifiées significativement par l’administration de phages.

Tableau VIII : Influence de la thérapie phagique sur les marqueurs de l’inflammation[38].

Biomarqueur Tous les patients (A) Groupes sélectionnés (B) Nombre WBC

(10³/mm³)

Référence : après 5-8 jours :

n Signification ±SE n Signification ±SE 32 6,5 ±0,3 32 6,7 ±0,4 15 7 ±0,3 15 7,6 ±0,5 Référence : Après 9-32 jours 110 7 ±0,2 110 6.9 ±0,2 46 7,1 ±0,3 46 7,3 ±0,3 Sédimentation des érythrocytes Taux (mm/hr) Référence : Après 5-8 jours : ^{22 30,1 ±6,9} 22 29,0 ±6,5 12 42,4 ±10,1 12 43,3 ±9,6 Référence : Après 9-32 jours : 77 24,4 ±3,1 77 23,9 ±3,0 31 34,8 ±5,6 31 36,1 ±5,7 Protéine C-réactive Référence : Après 5-8 jours : 22 8,3 ±2,5 22 9,0 ±2,7 12 13,7 ±4,1 12 14,7 ±4,4 Référence : Après 9-32 jours : 79 10,3 ±1,6 79 11,1 ±1,6 36 16,2 ±2,9 36 16,7 ±3,0

La colonne A (tous les patients) regroupe tous les patients pour lesquels des résultats pertinents ont été obtenus selon un protocole similaire. La colonne B (groupes sélectionnés) regroupe seulement des patients atteints d’ostéomyélites, d’infections orthopédiques (dont les infections de prothèse orthopédique), cutanées, des tissus mous ou de l’arbre respiratoire bas,

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traités uniquement par phages pendant toute la durée du protocole. Les données présentées ont été obtenues selon un protocole similaire. n est le nombre de patients de chaque catégorie.

Le « WBC count » est le taux de leucocytes. Les valeurs normales sont comprises entre 4 et 10 G/L, soit 4000 à 10 000/mm3. Les résultats obtenus ne montrent pas de modifications significatives du taux de leucocytes par le traitement phagique : le taux de leucocytes est respectivement de 6700/mm3 après 5 à 8 jours de traitement (valeur contrôle : 6500/mm3; 32 patients) et de 6900/mm3 après 9 à 32 jours de traitement (valeur contrôle : 7000/mm3 ; 110 patients) pour l’ensemble des patients. Chez les patients traités uniquement par phages, le taux de leucocytes est de 7600/mm3 après 5 à 8 jours de traitement phagique (valeur contrôle : 7000/mm3 ; 15 patients) et de 7300/mm3 après 9 à 32 jours (valeur contrôle 7100/mm3 ; 46 patients).

La vitesse de sédimentation érythrocytaire est exprimée en millimètre par heure (mm/h). Les vitesses « normales » sont inférieures à 15 mm/h chez l’homme de moins de 50 ans et inférieures à 20 mm/h chez l’homme de plus de 50 ans. Chez les femmes, les valeurs normales sont inférieures à 20 mm/h chez les patientes de moins de 50 ans et inférieures à 30 mm/h chez les patientes de plus de 50 ans. On ne remarque pas de modifications significatives de la vitesse de sédimentation érythrocytaire chez les patients au cours du traitement phagique. Chez l’ensemble des patients, la vitesse de sédimentation érythrocytaire est de 29 mm/h après 5 à 8 jours de traitement (valeur contrôle : 30,1 mm/h ; 22 patients) et de 23,9 mm/h après 9 à 32 jours de traitement (valeur contrôle 24,4 mm/h ; 77 patients). Chez les patients traités uniquement par phages, la vitesse de sédimentation érythrocytaire est de 43,3mm/h après 5 à 8 jours de traitement (valeur contrôle : 42,4 mm/h ; 12 patients) et de 36,1 mm/h après 9 à 32 jours de traitement (valeur contrôle : 34,8 mm/h ; 31 patients). On remarque une diminution globale de la vitesse de sédimentation érythrocytaire, que ce soit chez l’ensemble des patients ou chez les patients traités uniquement par phages.

La concentration sanguine en protéine C réactive (CRP) est normalement inférieure à 6 mg/L. Le traitement phagique n’impacte pas significativement ce marqueur biologique de l’inflammation. Chez l’ensemble des patients, la concentration en CRP est de 9 mg/L après 5 à 8 jours de traitement (valeur contrôle : 8,3 mg/L ; 22 patients) et de 11,1 mg/L (valeur

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contrôle : 10,3 mg/L ; 79 patients). Chez les patients traités uniquement par phages, la concentration en CRP est de 14,7 mg/L après 5 à 8 jours de traitement (valeur contrôle 13,7 mg/L ; 12 patients) et de 16,7 mg/L (valeur contrôle : 16,2 mg/L ; 36 patients). Les concentrations élevées de CRP peuvent s’expliquer par le phénomène infectieux.

La seconde analyse (groupe B) s’intéresse aux patients ayant des infections orthopédiques, des infections cutanées, des infections des tissus mous ou de l’arbre respiratoire bas, chez qui aucun autre agent antibactérien (que le phage) n’a été administré. Elle inclut au total 62 patients, dont 70% ont une infection à Staphylococcus aureus. Là encore, l’analyse statistique ne montre pas de modifications significatives des marqueurs de l’inflammation au cours du traitement phagique.

Cependant, une réduction significative de la concentration de protéine C-réactive de 22,5%(de 26,2 mg/L à 20,3 mg/L ; p = 0,006) a été observée chez un sous-groupe de patients (26patients) après 9 à 32 jours de thérapie phagique. Ce sous-groupe a été constitué en fonctiondes concentrations en CRP des patients. Seuls les patients, ayant une concentration en CRPsupérieure à 25 mg/L, ont été sélectionnés.

En conclusion, on peut considérer un impact très modéré de la thérapie phagique sur les marqueurs inflammatoires lorsqu’ils sont dans des proportions normales ou subnormales. L’impact pourrait être légèrement plus important lorsque le processus inflammatoire est plus marqué. La phagothérapie pourrait alors participer à réduire le processus inflammatoire.

b. Effets indésirables de la thérapie phagique[38] :

Les principaux effets indésirables de la thérapie phagique dans cette étude sont dessymptômes digestifs, des réactions locales au site d’administration phagique, des surinfectionset une élévation de la température corporelle.

• Symptômes digestifs

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voie orale (11 patients recevant le traitement phagique par voie orale seule et 22 patients recevant le traitement phagique par voies orale et topique, soit 33 patients au total). Les principaux effets relevés sont des nausées (3 patients sur 33 soit 9%), des douleursabdominales chez un patient et une réduction de l’appétit chez un autre patient. De plus, cinq patients ont noté un gout désagréable de la préparation phagique administrée.

• Réactions locales au site d’administration

Les réactions locales au site d’administration de la préparation phagique sont observées chez

26 des 141 patients traités (soit 18,4%). Les préparations concernées sont des gouttes nasales, des compresses imprégnées, des bains de siège, des gargarismes, des irrigations fistulaires ou vaginales et des suppositoires. Les réactions rapportées sont, pour la plupart, mineures : rougeurs, picotements, démangeaisons, douleurs locales, irritations cutanées, sentiment d’inconfort suite à l’irrigation vaginale, sècheresse et irritation des muqueuses de l’arbre respiratoire supérieur, aggravation d’une dermatite atopique (chez 1 patient), urticaire (chez 1 patient) et cloques purulentes (chez 1 patient). La sensation de picotements et de douleur locale a été rapportée chez 8 patients. Dans une grande majorité de cas, ces réactions sont des épisodes brefs (jusqu’à 30 minutes) et transitoires : elles cessent après plusieurs jours d’administration phagique ou lors du remplacement de la préparation phagique par une autre. Le protocole a dû être interrompu chez 2 sujets (soit 1,4%) à cause de fortes réactions locales : dans un cas il s’agit d’importantes douleurs locales persistantes et dans l’autre cas d’une aggravation de la dermatite atopique au site d’administration du phage. Les composants des préparations phagiques responsables des réactions observées n’ont pas été identifiés par les auteurs.

• Surinfection

Une surinfection nécessitant la modification du traitement phagique, un arrêt de la phagothérapie ou l’administration supplémentaire d’antibiotiques ou d’antifongiques, s’estdéveloppée chez 7 des 153 patients analysés (soit 4,6%). Chez 5 de ces patients, la

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préparation phagique a été administrée uniquement par voie topique. Par ailleurs, une candidose a été diagnostiquée chez deux patients. Le risque de surinfection n’est pas uneconséquence directe de l’administration de phages. Cependant, le spectre d’action étroit despréparations monophagiques exposent les patients à de tels risques. L’administration de cocktails phagiques, permettant d’élargir le spectre d’action, pourrait minimiser le risque desurinfection.

Enfin, pour un patient, l’arrêt de la thérapie phagique s’est imposé au bout de 9 jours en raison d’une importante exacerbation des symptômes inflammatoires, associant oedème et douleur au niveau du site de l’infection. La nature de l’infection de départ (germe et site infectieux) chez ce patient n’est pas précisée par les auteurs.

• Elévation de la température corporelle

Une élévation de la température corporelle est observée chez 10 des 153 patients (soit 6,5%).

Chez cinq patients, il s’agit d’une température subfébrile (entre 37° et 38°C) et chez les cinq autres d’une température fébrile (> 38°C). Cet effet indésirable fait suite à l’administration dephages par voie topique (5 patients), par l’association des voies topique et orale (2 patients),par voie orale seule (1 patient), par voie rectale (1 patient) et par inhalation d’aérosols (1patient). L’élévation de la température apparait quelques heures seulement aprèsl’administration de la première dose de phages. Dans la majorité des cas (9 patients), latempérature corporelle est revenue à la normale soit spontanément, ou suite à l’administrationd’antipyrétique(s) ou du remplacement de la préparation phagique. Au contraire, l’élévationde la température corporelle a nécessité l’arrêt du protocole phagique chez un patient. Cetteélévation était importante et persistante malgré l’administration d’antipyrétiques. L’arrêt dutraitement phagique a coïncidé avec un retour à la normale de la température corporelle.Les composants responsables de cette élévation de température corporelle n’ont pas étéidentifiés par les auteurs. De plus, le pourcentage de pureté des préparations administréesn’est pas mentionné. On ne peut donc pas exclure que les préparations phagiques soient dépourvues de substances pyrogènes d’origine bactérienne

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(comme les LPS). La lyse bactérienne in situ, par les phages, pourrait également entraîner une libération de substances pyrogènes. Enfin, il est également possible qu’un ou plusieurs composant(s) de la préparation phagique induise(nt) une élévation de la température corporelle via la synthèse de cytokines impliquées dans la régulation thermique.