souris infectées par voix aéroporté. (a) Absence de multiplication bactérienne (b) Multiplication bactérienne (c) Activation de la réponse inflammatoire locale (d) Transmigration des DCs et dissémination (e) Induction de la réponse lymphocytaire spécifique tissulaire et mise en place de l’infection chronique. B- Représentation schématique de la mise en place de la réponse lymphocytaire après infection aéroportée. L’activation des Th0 et suivie par l’activation transitoire de CD69, l’apparition de cellules effectrices par l’activation de CD44 et l’inhibition de CD62L et enfin la prolifération. Adapté de Winslow et al 2008
A
B
0 10 20 30 40 50
Jours après infection
a b c d e
Poumons
Rates
Log
- 68 - Schneider, and Schaible, 2008; Pedrosa et al., 2000; Seiler et al., 2000; Sugawara, Udagawa, and Yamada, 2004).
Cette mise en place de l’inflammation au point de primo-infection induit l’activation classique de certains macrophages (MPs activés, M1) qui ont un pouvoir bactéricide supérieur en activant l’autophagie et la maturation des phagosomes mycobactériens. De plus ils potentialisent la synthèse de NO, des ROS, des peptides antibactériens et produisent des facteurs d’activation des DCs.
(2) L’activation des DCs et la mise en place de la réponse adaptative (Figure 20)
Cette inflammation locale, induite par les MPs-M1, PMNs, monocytes circulants et autres effecteurs permet d’activer les DCs. Les DCs augmentent l’expression de leurs differents PRRs (TLRs, CTLs, NLRS), ce qui permet d’activer leurs capacités phagocytaires et leurs fonctions de CPA. L’augmentation des fonctions bactéricides favorisent les apprêtements d’antigènes, via le CMH-II, le CMH-I et les molécules CD1. L’accumulation d’IL12-p40 produite par les MPs, les PMNs, et de manière autocrine permet en se liant sur son récepteur. (IL12RB1) d’induire l’expression de récepteurs de chimiokines à la surface de ces cellules. Ainsi les fonctions migratoires des DCs sont activées et ces cellules peuvent coloniser les ganglions drainants par chimiotactisme en remontant les gradients de CCL19 et CCL21 (Cooper and Khader, 2008; Cooper, Solache, and Khader, 2007).A partir du jour 5 d’infection chez la souris, on commence à voir apparaitre les phénomènes de dissémination essentiels à l’activation de la réponse lymphocytaire par les cellules dendritiques infectées (Figure 21). Ces cellules sont assez nombreuses pour être détectables au niveau des ganglions lymphatiques drainants à partir du jour 9 (Wolf et al., 2007). Ces DCs migrent majoritairement au niveau des ganglions drainants pulmonaires, cependant leur mobilité leur permet aussi de disséminer au niveau d’organes lymphoides primaires tels que la rate et aussi d’autres organes et tissus de l’organisme tels que le foie.
Ces CPAs induisent la différenciation des LTs naïfs, ce qui se manifeste par une expression transitoire de CD69 à la surface des LTs non différenciés en contact avec des CPAs (Cooper and Khader, 2008). Ces DCs et le milieu cytokinique qu’elles génèrent permettent d’induire une spécialisation de la réponse lymphocytaire effectrice soit en Th1 (inflammatoire), Th2 (allergique) ou Th17 (inflammatoire) (Figure 20). Dans le cas de M. tuberculosis les interactions avec les differents PRRs au niveau des CPAs induisent la sécrétion d’IL12-p70 (p35-p40), d’IL23 (p40-p19), d’IL1, de TGF, d’IL6, de TNF et d’IFNγ. L’importance des
- 69 - interactions entre les differents PRRs induits permet de potentialiser la sécrétion soit d’IL12- p70 ou d’IL23. Ainsi le bacille en interagissant avec les différents PRRs induit majoritairement de l’IL23 (Cooper and Khader, 2008; Gerosa et al., 2008) ce qui favorise le développement de la réponse Th17. Cependant lors la costimulation avec de l’IFNγ les cellules infectées par du BCG produisent majoritairement de l’IL12p70 ce qui favorise la réponse Th1. Concernant M. tuberculosis cette capacité de dérégulation de la réponse Th17 semble moins efficace. (Cooper and Khader, 2008). Parmis les différents PRRs il semble que l’activation de la dectine-1 induise de l’IL23(Dennehy et al., 2009; Zenaro, Donini, and Dusi, 2009) alors que la coactivation TLR-dectine oriente vers la production d’IL12-p70. Alors que l’IL12-p70 induit l’activation et la prolifération des effecteurs spécifiques de certains antigènes mycobactériens de type Th1 (LT/CD3+/CD4+/IFN+), l’IL23 en présence d’IL6, d’IL1 et de TGF favorisent la sélection de lymphocytes Th17 (LT/CD3+/CD4+/IL17+). A ces cellules effectrices de la réponse inflammatoire viennent s’ajouter des LT-régulateurs et des LT cytotoxiques. Les LTreg sont majoritairement CD3+/CD4+/CD25+/FOXp3+ et maturent au niveau des ganglions lymphatiques en présence de TGF. Les LT cytotoxiques (CD3+/CD8+) spécifiques d’antigènes mycobactériens se développent grâce aux LT-Th1 et à la sécrétion d’IL2 et d’IFNγ.
Une fois différenciées ces cellules effectrices migrent aux points d’inflammation grâce aux facteurs chimioattractants sécrétés par les cellules infectées (CCL2/MCP1, MIP1α, MIP1β, RANTES) où elles vont participer au contrôle de l’infection notamment en sécrétant de l’IFNγ (Figure 20). Ainsi différentes études ont permis de définir la cinétique de mise en place de la réponse lymphocytaire. Les études de LT-CD4 anti-ESAT6, LT-CD4 anti-Ag85B et LT- CD8 anti-Ag85 montrent qu’ils sont activés au niveaux des ganglions vers le jour 10 puis sont détectables au niveau des poumons vers le jour 14 où la réponse lymphocytaire maximale s’établit vers le jour 21, ce qui correspond au début du contrôle de la bactériémie (Figure 21) (Cooper and Khader, 2008; Reiley et al., 2008; Winslow et al., 2008; Wolf et al., 2007). Bien qu’efficace cette induction de la réponse adaptatrice par M. tuberculosis est lente. En effet l’étude de souris transgéniques qui produisent des clones de LT CD4 anti-ESAT6 de manière constitutive montre qu’ils ne parviennent pas à activer la réponse lymphocytaire pulmonaire avant le jour 7 après infection (Gallegos, Pamer, and Glickman, 2008). Cela tend à démontrer que soit il y a absence de CPAs liée au peu d’antigènes présents, soit l’infection n’est pas contrôlée et le bacille inhibe ces propriétés activatrices des cellules phagocytaires. M. tuberculosis par sa capacité à se développer dans les MPs quiescents et les DCs retarde la
Figure 22│L’évolution du granulome