Rôles de CB1

L’étonnante quantité de récepteurs CB1 exprimés dans le système nerveux suggère que ceux-ci jouent un rôle important, et de nombreuses études ont été entreprises pour cerner ce rôle. Notamment, deux lignées de souris knockout ont été réalisées indépendamment (Ledent et al., 1999; Zimmer et al., 1999), avec des résultats comportementaux parfois contradictoires montrant le rôle de CB1 dans l’implantation embryonnaire, l’activité locomotrice, l’analgésie, l’addiction, la mémoire et la prise de nourriture (Lutz, 2002). Au niveau moléculaire et cellulaire, les études ont montré l’implication de CB1 dans la modulation de la neurotransmission (Freund et al., 2003), de la douleur (Pertwee, 2001), de la neuroprotection (Grundy et al., 2001), de l’addiction, et de la prise de nourriture (Mackie, 2005).

4.7.1 Neurotransmission

Les effets des cannabinoïdes sur la libération de neurotransmetteurs ont été mis en évidence dès le début des années 1970 par le biais des réponses d’organes isolés. Les trente années qui ont suivi ont confirmé ces effets par différents moyens d’étude : tissus perfusés, réponse d’organes isolés, altération du rythme cardiaque ou de la pression artérielle chez l’animal entier. La plupart des systèmes de neurotransmission classiques sont susceptibles d’être modulés par les cannabinoïdes : acétylcholine, GABA, noradrénaline, substance P, glutamate (Schlicker and Kathmann, 2001). L’effet généralement constaté est une inhibition de la libération par les agonistes cannabinoïdes, et beaucoup d’études ont montré l’antagonisation de cet effet par le SR141716A, indiquant l’implication du récepteur CB1. Quelques cas de stimulation de la libération ont été reportés, notamment pour la dynorphine dans la moelle épinière, la dopamine dans le nucleus accumbens ou le glutamate dans le cortex, mais ces exceptions sont probablement dues à des effets indirects de la stimulation du récepteur CB1 (Howlett et al., 2002). De manière générale on peut penser que les récepteurs CB1 présynaptiques exprimés dans un neurone donné sont susceptibles de réguler directement la libération du neurotransmetteur émis par ce neurone.

4.7.2 DSI et DSE

Au-delà de l’application exogène d’agonistes cannabinoïdes, le récepteur CB1 est également impliqué dans un mécanisme de régulation synaptique déclenché par l’activité du neurone postsynaptique. Ce phénomène est appelé Depolarization induced Supression of Inhibition (DSI) pour les synapses GABAergiques et Depolarization Induced Suppression of Excitation (DSE) pour

les synapses glutamatergiques (Figure 16). La DSI est un phénomène d’abord décrit par des travaux d’électrophysiologie au début des années 1990 (Llano et al., 1991; Pitler and Alger, 1992). Une stimulation brève d’un neurone (cellule pyramidale de l’hippocampe ou cellule de Purkinje dans le cervelet) entraîne une suppression transitoire des événements synaptiques GABAergiques dans ce même neurone (Figure 16A). Cet effet est présynaptique (libération de GABA depuis le neurone ciblant le neurone excité), bien que son origine soit postsynaptique (excitation du neurone), ce qui implique une signalisation rétrograde rapide qui « remonte » la synapse pour moduler la libération du GABA (Alger et al., 1996). Dans l’hippocampe, cet effet est spécifique des synapses GABAergiques tandis que dans le cervelet, il existe également dans les synapses glutamatergiques excitatrices (et est alors appelé DSE). Dès 2001, le blocage expérimental de la DSI et de la DSE par des antagonistes des récepteurs CB1 a démontré le rôle du système cannabinoïque dans ce phénomène (Kreitzer and Regehr, 2001; Ohno-Shosaku et al., 2001; Wilson and Nicoll, 2001). Il a été postulé que l’excitation du neurone cible provoque l’ouverture de canaux calciques (canaux de type N contrôlés par le voltage ou VCC) et l’augmentation du calcium intracellulaire postsynaptique (Figure 16B). Ceci provoque la synthèse d’endocannabinoïdes (anandamide, 2-AG) clivés à partir de la membrane plasmique postsynaptique. Alternativement, l’activation de récepteurs métabotropiques au glutamate mGluR1 peut également déclencher cette production d’endocannabinoïdes (Maejima et al., 2001). Les endocannabinoïdes traversent la synapse à rebours et activent les récepteurs CB1 présynaptiques. L’identité de l’endocannabinoïde impliqué est inconnue, même si les effets sur la DSI de l’inhibition de la FAAH, qui dégrade sélectivement l’anandamide, ou de COX2, qui dégrade l’anandamide et le 2-AG, indiquent que le médiateur serait plutôt le 2-AG (Alger, 2005).

L’activation du récepteur CB1 permet la régulation des canaux calciques directement par les sous-unités βγ (voir ci-dessus), provoquant une diminution du calcium intracellulaire, donc une baisse de probabilité de la libération du GABA vésiculaire (Wilson and Nicoll, 2002). En parallèle à cette activation directe, la diminution du calcium intracellulaire présynaptique ferait intervenir les canaux potassiques (Daniel et al., 2004) (Figure 16B). Cette régulation en retour à l’échelle synaptique a été proposée comme base à des formes de plasticité impliquant différentes synapses d’un même neurone, comme la Long Term Potentiation (LTP, Carlson et al., 2002). Cependant, les conditions d’excitation du neurone cible utilisées dans les études de la DSI et de la DSE sont drastiques et peu probables in vivo. La pertinence physiologique de ces phénomènes a donc été discutée (Freund et al., 2003), voire remise en cause (Hampson et al., 2003).

4.7.3 Douleur

Les études pharmacologiques ont montré que l’activation du récepteur CB1 par des agonistes peut réduire la sensibilité à la douleur dans de nombreux tests de nociception, pour des modèles de douleur aiguë ou chronique, neuropathique ou inflammatoire (Cravatt and Lichtman, 2004). Ces effets sont médiés au niveau du système nerveux central : modulation des interneurones GABAergiques dans le periaqueducal gray (PAG) et la rostral ventrolateral medulla (RVM) (Wilson and Nicoll, 2002), mais aussi au niveau de la moelle épinière et dans les nerfs périphériques (Hohmann, 2002). L’autre récepteur cannabinoïque, CB2, intervient également dans la modulation de la douleur, particulièrement au niveau de la peau et des microglies de la moelle épinière.

Figure 16 : Depolarization-induced Suppression of Inhibition (DSI)

A/ Si l’on stimule un neurone pyramidal de l’hippocampe (barre noire), on observe juste après la stimulation une inhibition des courants spontanés inhibiteurs qui dure quelques secondes (intervalle noté « DSI »). D’après Wilson and Nicoll, 2002.

B/ Le mécanisme de ce phénomène fait intervenir la libération d’endocannabinoïdes par le neurone postsynaptique, sous l’effet de l’élévation du calcium intracellulaire ou de l’activation des récepteurs métabotropiques au glutamate (mGlu1/5). Les endocannabinoïdes traversent la synapse à rebours pour venir activer les récepteurs CB1 présynaptiques, inhibant l’entrée de calcium intracellulaire et la sortie de potassium, et donc diminuant le largage des neurotransmetteurs. D’après Scott et al., 2004.

4.7.4 Neuroprotection & excitotoxicité

Dans les accidents vasculaires cérébraux ainsi que durant certaines phases des maladies neurodégénératives, la mort des cellules nerveuses est la conséquence d’une sur-stimulation par le glutamate en excès. Ce phénomène est appelé excitotoxicité, et provoque une augmentation toxique du calcium, suivie de l’activation des voies de destruction cellulaire : caspases, calpaïnes, espèces à oxygène réactif. Plusieurs études ont montré un rôle protecteur des cannabinoïdes dans des modèles d’excitotoxicité (van der Stelt and Di Marzo, 2005a). Selon les modèles étudiés, les cannabinoïdes protègent les neurones de l’excitotoxicité par inhibition de la libération de glutamate, fermeture des canaux calciques sensibles au voltage VCC, activité antioxydante, inhibition de la formation du facteur proinflammatoire TNFα (Tumor Necrosis Factor α) ou induction de l’antagoniste du récepteur de l’interleukine 1. Les effets des neuroprotecteurs d’endocannabinoïdes comme l’AEA pourraient également dépendre de la modulation par l’AEA des récepteurs canaux vanilloïdes TRPV1. In vivo, les cannabinoïdes peuvent également posséder des effets neuroprotecteurs. Les niveaux d’AEA et de 2-AG augmentent brutalement après un épisode traumatique cérébral, et certaines souris CB1 knockout sont plus sévèrement atteintes et récupèrent moins bien que les souris sauvages après un tel épisode (Parmentier-Batteur et al., 2002; Marsicano et al., 2003). Cependant, les substances cannabinoïdes peuvent également se montrer inefficaces, voire exacerber les dommages provoqués un épisode d’excitotoxicité.

4.7.5 Addiction

Même si le caractère addictif du Δ9-THC chez l’homme est âprement discuté, certains protocoles comportementaux chez l’animal dévoilent une dépendance aux substances cannabinoïdes et un phénomène de sevrage (Mackie, 2005). Parallèlement, de nombreuses études ont démontré un lien entre les endocannabinoïdes et l’addiction aux autres drogues. Ainsi, il existe une relation réciproque entre les cannabinoïdes et les opioïdes : le blocage de CB1 ou son élimination génétique atténue les effets sur le renforcement lié aux opioïdes. Des interactions avec les circuits de l’héroïne, de la nicotine et de l’alcool ont été décrites, l’activité de CB1 renforçant en général le caractère addictif de ces substances.

4.7.6 Prise de nourriture

Chez l’homme, l’effet appétant de la consommation de cannabis est bien connue. Chez l’animal, le blocage de l’activité de CB1 induit une diminution de la prise de nourriture et une perte de poids, surtout chez les animaux rendus obèses par un régime spécifique (Mackie, 2005). Cet effet

semble médié par des effets périphériques au niveau du métabolisme des graisses dans les adipocytes, favorisant la lipolyse (Jbilo et al., 2005). Ceci peut sembler anecdotique, mais l’antagoniste/agoniste inverse SR141716A (nom générique : Rimonabant, nom commercial : Accomplia) qui bloque l’activité de CB1 est actuellement sur le point d’être mis sur le marché par Sanofi-Aventis. La première indication est le traitement de l’obésité et le Rimonabant constituera le premier médicament à cibler spécifiquement le récepteur CB1 (exceptions faites des utilisations médicales du cannabis et de ses dérivés). Les essais cliniques sont achevés et les résultats publiés sont prometteurs (Van Gaal et al., 2005).