Rôle prédictif de l’expression de la MSLN sur le devenir des patients . 103

Au cours de la dernière décennie, des études ont été menées afin d’étudier la corrélation entre le niveau d’expression de la MSLN, déterminée à partir de biopsies tumorales, et le devenir clinique des patients et ce dans différents types tumoraux.

 Tumeurs ovariennes

Les niveaux d’expression de l’ARNm codant pour la mésothéline de 139 patientes porteuses d’un cancer épithélial de l’ovaire (EOC) traitées par chimiothérapie ont été évalués (figure

55) (Cheng et al., 2009). De hauts niveaux d’expression de la MSLN corrèlent avec un stade tumoral avancé et constituent un facteur de mauvais pronostic. Cette étude est cependant en contradiction avec celle de Yen menée 3 ans auparavant dans laquelle l’expression de la MSLN n’est pas associée à une survie prolongée des patientes atteintes de EOC (Yen, 2006).

 Tumeurs de l’appareil digestif

De nombreuses études ont été menées sur les tumeurs de l’appareil digestif : estomac, pancréas ou encore colon-rectum. La co-expression CA125-MSLN constitue un facteur de mauvais pronostic chez les patients atteints d’un cancer du pancréas (Einama et al., 2011 ; Shimizu et al., 2012). Chez des patients porteurs de tumeurs gastriques traités par chirurgie (n=110), l’expression membranaire de

Figure 55. Survie des patients avec un cancer ovarien selon le niveau d’expression de la MSLN (Cheng et al., 2009).

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la MSLN a été démontrée comme étant étroitement corrélée à la présence de métastases ganglionnaires et à une mauvaise survie chez ces patients (Einama et al., 2012). Cette étude est en contradiction avec celle de Baba qui a identifié la mésothéline comme marqueur de bon pronostic dans ces cancers (Baba et al., 2012). Aucune distinction entre la forme cytoplasmique et membranaire n’a cependant été réalisée dans cette étude. La forme membranaire semble donc être celle impliquée dans le pronostic péjoratif des patients. Dans le cancer colorectal (CRC), l’expression de la MSLN est associée à l’invasion lymphatique de la tumeur et à un mauvais pronostic chez les patients avec un cancer métastatique (Kawamata et al., 2014).

 Cancer du poumon

L’expression de la MSLN chez les patients atteint d’un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), représentant 85 % des cancers du poumon, constitue un facteur de mauvais pronostic (Kachala et al., 2014 ; Thomas et al., 2015). Ces résultats font de la MSLN un marqueur d’agressivité de ces cancers, avec des métastases plus nombreuses et une survie significativement diminuée par rapport à celle des patients atteints de NSCLC MSLN -.

 Cancer du sein

La MSLN semble être un potentiel marqueur pronostique du cancer du sein et notamment du sous-type TN. Dans une étude réalisée à partir de 226 échantillons de cancer TN, une corrélation étroite a été mise en évidence entre l’expression de la mésothéline, la présence de métastases, une rechute précoce et une survie diminuée. (figure 56) (Tozbikian et al., 2014). D’autres études n’ont toutefois pas mis en évidence de corrélation entre l’expression de la MSLN dans les TN et un taux de survie diminué (Parinyanitikul et al., 2013 ; Bayoglu et al., 2015). Cette différence pourrait provenir (i) du seuil utilisé pour la mesure de l’expression de la MSLN et (ii) de la négativité des marqueurs HER2, ER et PR.

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La valeur pronostique de l’expression de la MSLN dans les différents cancers est résumée dans le tableau 5.

Tableau 5. Association entre l’expression de la MSLN et le pronostic des patients dans différents types de cancers.

Tumeur Corrélation MSLN-Pronostic Références

PDAC Mauvais pronostic ^{Einama et al., 2010}

Shimizu et al., 2011

Gastrique Contradictoire ^{Einama et al., 2015}

Baba et al., 2012

Colorectal Mauvais pronostic Kawamata et al., 2014

Cancer du sein TN Mauvais pronostic Contradictoire Wang et al., 2012 Tozbikian et al., 2014 Parinyanitikul et al., 2013 Bayoglu et al., 2015

Cancer ovarien Contradictoire ^{Yen et al., 2006}

Chen et al., 2009

Poumon (NSCLC) Mauvais pronostic ^{Thomas et al., 2015}

Kachala et al., 2014

Figure 56. Association entre l'expression de la MSLN et la survie chez des patients avec un cancer du sein TN (Tozbikian et al., 2014).

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2.5Dosage de la MSLN soluble en cancérologie

L’identification de marqueurs sanguins et le développement de tests permettant de les détecter représentent des enjeux majeurs en oncologie. De tels marqueurs pourraient être utiles (1) pour permettre d’établir un diagnostic précoce et (2) pour évaluer l’efficacité thérapeutique d’un agent anti-cancéreux. Deux formes solubles de la MSLN ont été identifiées : le MPF (32-kDa) et la forme à 40-kDa appelée SMRP pour Serum Mesothelin Related Peptide. Si le MPF est relargué suite à l’action d’une protéase de type furine, les mécanismes d’induction et de sécrétion du peptide SMRP ne sont pas encore pleinement décrits. Deux hypothèses ont été émises pour expliquer ce phénomène, à savoir l’implication de protéases combinée à la présence de variants transcriptionnels de la mésothéline (Scholler et al., 1999 ; Hellstrom, 2006 ; Zhang et al., 2011).

 Intérêt diagnostique du dosage de SMRP

L’intérêt diagnostique du dosage de la MSLN soluble a été évalué dans plusieurs études et notamment dans le cancer de l’ovaire et le mésothéliome. D’importants niveaux de SMRP ont été retrouvés dans le sang de 75 % des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire (EOC) (Wu et al., 2014 ; Scholler et al., 1999). Dans le but de détecter plus

précocement les cancers de l’ovaire, l’intérêt d’une co-détection de CA125, marqueur validé du cancer de l’ovaire, avec SMRP a été étudié chez des patientes avec un EOC. Il a pu être montré une plus grande sensibilité de la co-détection (87 %) en comparaison des détections de CA125 (78 %) ou SMRP seul (60 %) (McIntosh et al., 2004). En revanche, une telle

co-détection n’améliore pas la

sensibilité du diagnostic du

Figure 57. Concentration sérique de SMRP dans le mésothéliome et d'autres pathologies cancéreuses ou non (Robinson et al., 2005).

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mésothéliome malin (Creaney et al., 2007). Robinson et al. ont montré que le SMRP seul est un marqueur sensible et spécifique du mésothéliome malin (figure 57) (Robinson et al., 2005).

Devant le potentiel diagnostique du dosage de la MSLN soluble dans le

mésothéliome, un kit de dosage a été développé : Mesomark®. Cependant, de hauts

niveaux de SMRP ont été détectés en conditions non tumorales (hypertension, dysfonction rénale) ce qui restreint l’intérêt de son utilisation (Beyer et al., 2007). De manière intéressante, il n’a pas pu être mis en évidence d’augmentation de la concentration de SMRP dans le sérum de patients atteints de PDAC ou d’un cancer biliaire par comparaison aux pathologies bénignes de cet organe et cela malgré la surexpression de la forme membranaire de la MSLN dans la quasi-totalité de ces tumeurs (Sharon et al., 2012 ; Johnston et al., 2009).

 Marqueur prédictif de la réponse à une thérapie et

valeur pronostique ?

Des études ont également été réalisées afin d’évaluer le dosage du SMRP comme marqueur de suivi de l’efficacité d’une thérapie. Dans ce cadre-là, Grigoriu et al. ont montré que les patients atteints de mésothéliomes malins répondant à la chimiothérapie présentaient de faibles niveaux de SMRP par comparaison à ceux ne répondant pas à cette thérapie (Grigoriu et al., 2007). Le SMRP pourrait alors constituer un marqueur prédictif de la réponse à la chimiothérapie. Le dosage du SMRP semble être pronostique de la survie des patients atteints de cette pathologie (Grigoriu et al., 2007 ; Grigoriu et al., 2009).