Rôle de la mésothéline dans la progression tumorale

La surexpression de la MSLN dans la plupart des cancers suggère qu’elle joue un rôle clé dans les processus de cancérogenèse. Elle semble en effet jouer un rôle important dans la signalisation cellulaire oncogénique et notamment à plusieurs niveaux dans les « Hallmarks of cancer » de Weinberg (Hanahan and Weinberg, 2011).

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 Mésothéline et prolifération cellulaire

En premier lieu, Lim et al. ont montré que la surexpression de la MSLN dans des cellules tumorales pancréatiques était associée à une croissance tumorale accrue lors de greffes de ces tumeurs sur des souris immunodéficientes (Li et al., 2008). Cette croissance est à mettre en lien avec des capacités prolifératives que confère la MSLN aux cellules (Bharadwaj et al., 2008). Bharadwaj et al. ont analysé les conséquences de l’expression de la MSLN sur la prolifération et le cycle cellulaire à l’aide de cellules du pancréas Mia-Paca2 transfectées avec la MSLN et par l’utilisation de siRNA sur des cellules BxPC-3 exprimant la MSLN. L’expression de la MSLN augmente considérablement la prolifération de ces cellules et est associée à une transition rapide des cellules vers la phase S de réplication. Cette étude a permis de démontrer l’implication de la MSLN dans l’activation de STAT3, facteur de transcription activé dans 30 % des cancers du pancréas. L’activation de la voie STAT3 par la MSLN résulte en une augmentation de l’expression de la Cycline E et par conséquent du complexe CyclE/CDK2 favorisant la progression dans le cycle cellulaire. Plus récemment, cette même équipe a découvert un autre mécanisme d’action de la MSLN dans l’induction de la prolifération (Bharadwaj et al., 2011). Une plus grande production d’IL-6 chez les cellules transfectées avec la MSLN a été observée. L’inhibition de l’expression

de la MSLN et de la voie NF-B réduit l’expression d’IL-6 et réduit la prolifération

cellulaire, la progression du cycle cellulaire et est à l’origine de l’apoptose de ces cellules. Ces études ont permis de montrer que la MSLN induit l’expression d’IL-6

via NF-B, qui agit comme un facteur de croissance nécessaire à la prolifération

des cellules tumorales pancréatiques via une signalisation auto et paracrine IL-6/sIL-6R.

 Mésothéline et invasion tumorale

Si la MSLN est importante dans la signalisation proliférative, elle l’est également dans l’invasion et la dissémination métastatiques. Son expression dans 86 % des tissus métastatiques de patientes atteintes d’un cancer ovarien a notamment été rapportée (Golfier et al., 2014). Chang a montré dans des modèles de tumeurs de pancréas que l’expression de la MSLN était corrélée à celle de

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7 et que l’inhibition de l’expression de la MSLN inhibe l’invasion et la migration des cellules tumorales de 80 %. Ceci démontre le rôle important de cette protéine dans ces phénomènes (Chang et al., 2012). Il a été montré que l’activation des MMP-7 par la MSLN était liée aux voies de signalisation JNK et ERK, et que les MMP-9 également étaient activées par la MSLN. Servais et al. ont montré que la surexpression de la MSLN induit l’expression de MMP-9 et promeut l’invasion tumorale. Une corrélation entre l’expression de la MSLN et des MMP-9 chez les patients porteurs d’un mésothéliome malin a également été rapportée (Servais et al., 2012). Un mécanisme similaire a été décrit dans les cellules tumorales du sein. En effet, l’expression de la MSLN dans des cellules MCF-7 induit l’expression de MMP-9 et par conséquent l’invasion de ces cellules (Wang et al., 2012). L’inhibition de la voie ERK1/2 diminue l’expression de MMP-9 et l’invasion de ces cellules, confirmant l’implication de cette voie dans la signalisation liée à MSLN.

Comme nous l’avons précédemment évoqué, la progression des tumeurs de stades précoces vers des phénotypes plus agressifs se fait via la TEM. La MSLN serait un acteur majeur de celle-ci puisque son inhibition conduit à une diminution de la migration et de l’invasion cellulaire in vitro et à une disparition presque totale des nodules métastatiques in vivo (He et al., 2017). Ceci s’expliquerait par le fait que la MSLN régule l’expression de gènes clés de la transition EMT, Slug et le gène de la β-caténine (Kun Wang et al., 2012).

 La mésothéline comme facteur anti-apoptotique

La résistance à la mort cellulaire programmée constitue également une propriété inhérente aux cellules tumorales et apparait comme étant en partie sous le contrôle de la MSLN. Dans le cancer du sein, Uehara et al. ont montré que la MSLN confère aux cellules tumorales des propriétés de résistance à l’anoïkis, c’est-à-dire l’apoptose entrainée par une perte d’ancrage cellulaire, via la voie MEK1/2 (Uehara, Matsuoka, and Tsubura, 2008). De plus, la MSLN confère aux cellules une résistance à l’apoptose induite par le TNF-α via une activation de la voie

Akt/PI3K/NF-B (Bharadwaj et al., 2011). La forme soluble de la MSLN, N-ERC,

est également impliquée dans la résistance à l’apoptose des cellules tumorales (Hino, 2010).

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 Mésothéline et résistance à la chimiothérapie

Plus récemment, un lien a été établi entre la résistance à la chimiothérapie et l’expression de la MSLN. L’inhibition de la MSLN in vitro dans des lignées de mésothéliomes restaure la sensibilité de ces cellules au Cisplatine (Melaiu et al., 2014). Les données cliniques soutiennent par ailleurs une corrélation étroite entre l’expression de la mésothéline, la résistance à la chimiothérapie et une survie réduite (Cheng et al., 2009).

Figure 54. Rôle de la mésothéline dans la survie et la prolifération cellulaire. Schéma récapitulatif du rôle de la mésothéline dans la résistance à l’apoptose, à travers notamment l’activation des voies des MAPK et PI3K/Akt, et dans la prolifération cellulaire (Adapté de Tang et al., 2013).