Expression sur les cellules tumorales

Les analyses transcriptomiques de tumeurs primaires du sein ont permis l’identification de gènes dont la présence est susceptible d’influer sur le pronostic des patientes (van de Vijver et al., 2002; Ramaswamy et al., 2002). Parmi eux, l’expression de VCAM-1 a été montrée comme jouant un rôle dans les processus métastatiques. Via son expression sur les cellules tumorales, cette protéine semble être impliquée dans différentes étapes de la dissémination métastatique : la lymphangiogenèse, la colonisation pulmonaire et osseuse.

 Lymphangiogenèse

Comme développé dans la partie précédente, l’interaction entre VCAM-1, exprimée par les cellules lymphatiques endothéliales, et VLA-4, exprimée par les cellules tumorales est une étape clé de la colonisation ganglionnaire, à travers la création d’un réseau lymphatique (lymphangiogenèse). Il a plus récemment été montré que les facteurs pro-lymphogéniques (VEGF-C, VEGF-A) sécrétés par la tumeur entrainent une activation de VLA-4 sur les cellules endothéliales lymphatiques. Ceci est à l’origine de la dissémination métastatique des cellules tumorales exprimant VCAM-1 dans les ganglions. Le blocage de l’interaction entre ces 2 partenaires réduit significativement la formation de métastases ganglionnaires soulignant le rôle pro-métastatique de cette interaction (Garmy-Susini et al., 2013).

 Colonisation pulmonaire

Les analyses transcriptomiques ont conduit à la découverte d’un rôle majeur de VCAM-1 dans la colonisation métastatique pulmonaire, classant VCAM-1 dans la catégorie des gènes dits « à signature métastatique pulmonaire » (Minn et al.,

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2005). Le rôle de VCAM-1 dans ce processus a récemment été affiné par Chen et al. Ils ont pu montrer dans un modèle de métastases pulmonaires que la délétion de VCAM-1 dans des cellules tumorales du sein, MDA231-LM2, diminuait la colonisation pulmonaire d’environ 70 % (Chen, Zhang, and Massagué, 2011). Ces travaux ont permis de montrer que dans ces processus VCAM-1 n’a pas d’effet sur les phénomènes d’intravasation ou d’extravasation des cellules tumorales, mais leur fournit un signal de survie via une interaction avec les leucocytes du parenchyme pulmonaire. De manière similaire à sa fonction d’adhésion sur les cellules endothéliales, VCAM-1 interagit avec les leucocytes, majoritairement des macrophages exprimant VLA-4. L’interaction VCAM-1/VLA-4 entraîne une survie des cellules tumorales via une signalisation intracellulaire faisant intervenir Ezrin. Cette protéine est recrutée et activée par le domaine cytoplasmique de VCAM-1 et va activer la voie

PI3K/Akt, médiateur de la survie cellulaire (figure 103). De plus, de hauts niveaux d’expression de VCAM-1 ont été rapportés dans des biopsies humaines de métastases pulmonaires, sans qu’il y ait de corrélation avec l’expression du

marqueur CD31 (cellules

endothéliales). Ce résultat suggère que cette expression provient des cellules tumorales (Chen, Zhang, and Massagué, 2011).

Les auteurs ont par ailleurs montré sur la base de 67 tissus métastatiques du sein, une association entre le contenu en leucocytes et les niveaux d’expression de VCAM-1. Ce résultat soutient l’hypothèse d’une interaction juxtacrine entre les cellules tumorales et les leucocytes.

Figure 103. VCAM-1 et métastases pulmonaires. Les cellules tumorales tirent profit de l’interaction avec les macrophages (TAMs) pour survivre dans le parenchyme pulmonaire. (Chen Q et Massagué J. 2012).

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 Colonisation osseuse

Si Chen et al. n’ont pas montré de lien direct entre l’expression de VCAM-1 par les cellules tumorales du sein et la colonisation osseuse, il semblerait que VCAM-1 joue un rôle prépondérant dans la sortie de dormance des métastases osseuses, et donc dans l’évolution d’une maladie micro-métastatique vers une maladie métastatique (Lu et al., 2011). Dans l’os, la formation de macro-métastases nécessite la présence d’ostéoclastes, qui sécrètent des facteurs de croissance, et notamment du TGF-β, stimulant les cellules tumorales. Les cellules tumorales stimulent à leur tour les ostéoclastes. On parle de « cercle vicieux » (figure 104). Les travaux de Lu et al. ont permis de montrer que les progéniteurs ostéoclastiques exprimant VLA-4 sont recrutés par les cellules tumorales VCAM-1+, permettant leur différenciation en ostéoclastes matures, fonctionnels. C’est à travers ce mécanisme que la transition de micro- vers macro-métastases est en partie effectuée dans l’os. L’inhibition de l’interaction entre VCAM-1 et VLA-4 abolit celle-ci. Ils ont par ailleurs montré sur des biopsies de cancer du sein provenant de 170 patientes que de hauts niveaux de VCAM-1 dans la tumeur primaire du sein étaient associés à une rechute osseuse précoce. Tous les mécanismes à l’origine de l’expression de VCAM-1 ne sont pas encore élucidés.

Figure 104. Modèle schématique de la transition micro- à macro-métastases dans l'os. L’expression et la sécrétion de VCAM-1 par des micro-métastases attirent des progéniteurs ostéoclastiques (pré-ostéoclastes) par chimiotactisme et adhésion. Ce phénomène est à l’origine d’une activation ostéoclastique permettant la dégradation de la matrice osseuse et la transition vers des macro-métastases. (Lu et al., 2011).

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Ainsi VCAM-1, à travers son expression sur les cellules endothéliales vasculaires et lymphatiques et sur les cellules tumorales semble jouer un rôle prépondérant dans la progression tumorale et la dissémination métastatique. Un faisceau d’évidences relie donc VCAM-1 aux phénomènes de dissémination métastatique.

 Expression sur les cellules tumorales et échappement tumoral

Au cours de son développement, la tumeur met en place des mécanismes d’échappement qui lui permettent de croître à l’insu du système immunitaire (Calmels. 2004). Les différents travaux de recherche menés dans ce domaine ont conduit à l’identification d’un mécanisme VCAM-1-dépendant. Les travaux de Lin et son équipe ont conduit à la génération d’un modèle de tumeurs résistantes aux immunothérapies anti-tumorales (Wu, 2007; Lin et al., 2007). Des analyses génomiques ont permis la mise en évidence d’une surexpression de VCAM-1 dans ces tumeurs. De plus, la transfection de VCAM-1 dans des tumeurs sensibles aux immunothérapies augmente leur résistance vis-à-vis de ces traitements. Ces données renforcent l’hypothèse de l’implication de VCAM-1 dans l’échappement tumoral à ces thérapies. Ces auteurs ont proposé le modèle suivant : l’expression de VCAM-1 permet l’interaction des cellules tumorales avec les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques exprimant VLA-4. Cette interaction conduit à une migration

des cellules T CD8+ hors de la tumeur, et donc à une diminution significative du

nombre de lymphocytes T-CD8+ intra-tumoraux. Les mécanismes moléculaires

précis de l’échappement tumoral induit par VCAM-1 ne sont néanmoins pas encore décryptés. Plusieurs études ont montré que l’interaction VCAM-1/VLA-4 est à

l’origine de la migration des LT CD8+. En effet, cette interaction permet la

phosphorylation de la paxilline, protéine adaptatrice, qui peut alors activer les protéines FAK (Focal Adhesion Kinase), impliquées dans la régulation des adhésions focales et de la migration cellulaire (Liu et al., 1999). Ces données soutiennent l’hypothèse de la médiation de l’échappement tumoral par VCAM-1. De plus, si l’on empêche cette interaction par des mutations introduites dans la séquence de VLA-4, on observe une augmentation du nombre de lymphocytes

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l’échappement tumoral vis-à-vis de la vigilance du système immunitaire (figure 105).

Les multiples fonctions de VCAM-1 dans la progression tumorale sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Figure 105. Rôle de VCAM-1 dans l'échappement tumoral : modèle proposé. A) Les tumeurs exprimant VCAM-1 interagissent avec les lymphocytes T exprimant VLA-4. Cette interaction conduit à une migration de ces derniers depuis la tumeur, à l’origine d’un échappement tumoral. B) Dans le cas de tumeurs n’exprimant pas VCAM-1, il n’y pas d’interaction avec VLA-4. Les cellules tumorales présentent alors un antigène à la surface des CMHI activant les LT et conduisant à une infiltration accrue des cellules T dans la tumeur (Wu, 2007).

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Tableau 14. Résumé des différentes expressions et rôles de VCAM-1 dans la progression tumorale. (D’après Schlesinger et al., 2015).

Localisation Expression ^{Conséquences} fonctionnelles Effets sur la progression tumorale Cellules endothéliales vasculaires Augmentée -Adhésion et transmigration des cellules tumorales - Recrutement de cellules myéloïdes Pro-tumoral à travers la création d’une niche

métastatique Vaisseaux angiogéniques ^Diminuée Diminution de l’infiltration des leucocytes Protection contre le système immunitaire Cellules tumorales ^Augmentée -Recrutement des macrophages et des pré-ostéoclastes -Diminution du nombre de LT CD8 + intra-tumoraux -Signaux de survie et sortie de dormance métastatique -Echappement tumoral Cellules endothéliales lymphatiques Constitutive

Adhésion des cellules tumorales exprimant

VLA-4

Métastases dans les ganglions

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