Prise alimentaire

Il a déjà été suggéré que la modulation de CBR chez les rongeurs est capable d’altérer la consommation de diète riche en gras. L’activation de ce récepteur entraîne une augmentation de la prise alimentaire tandis que l’administration d’agoniste inverse produit une diminution (Cooper et al. 1985). ACBP et ODN étant considérés comme agonistes inverses de CBR, on s’attendrait à voir un effet anorexigène suite à leur administration par ICV chez les rongeurs. En effet, l’administration de 100 ng d’ODN diminue la prise alimentaire chez le rat ainsi que chez la souris (de Mateos-Verchere et al. 2001, do Rego et al. 2007). De plus, cet effet anorexigène a aussi été démontré dans un modèle animal plus simple comme le poisson rouge (Matsuda et al. 2007). L’anxiété est un facteur connu

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pouvant diminuer la prise alimentaire, étant donné l’activité anxiogène d’ODN, les auteurs ont aussi administré du diazépam et ont montré que l’effet d’ODN sur la prise alimentaire n’est pas altéré. Ils ont aussi observé que l’administration chronique d’ODN permet de réduire la prise alimentaire ainsi que le poids corporel de ces souris sur plusieurs jours (de Mateos-Verchere et al. 2001). De plus, l’utilisation d’antagonistes de CBR, comme le flumazenil, a permis de montrer que l’effet anorexigène d’ODN n’implique pas ce récepteur, et par conséquent, n’est pas un effet de l’augmentation de l’anxiété. L’effet d’ODN sur la prise alimentaire serait plutôt dû à l’activation de son récepteur métabotropique. L’administration de l’antagoniste du récepteur métabortopique abolit l’effet d’ODN sur la prise alimentaire (do Rego et al. 2007). L’inhibition de la prise alimentaire est largement associée à l’activation des neurones POMC et de la voie de la mélanocortine, l’effet anorexigène d’ODN pourrait alors être expliqué par l’activation de la voie anorexigène POMC/α-MSH. L’injection ICV d’ODN augmente les niveaux d’ARNm de POMC chez la souris ainsi que le poisson rouge. L’inhibition du récepteur MC4R bloque les effets d’ODN sur la pries alimentaire, ce qui indique que la voie de signalisation POMC/MC4R est en aval de l’action d’ODN (Compere et al. 2003, Matsuda et al. 2010). Finalement, l’utilisation de l’antagoniste du récepteur métabotropique suggère qu’ODN ou OP serait lié à l’état basal à son récepteur, il y’aurait donc un tonus endozépinergique sur ce récepteur (do Rego et al. 2007). Bien qu’il soit suggéré que l’action d’ACBP et/ou d’ODN soit sur les neurones POMC, il reste encore à déterminer si ACBP est bel et bien sécrété par les astrocytes in vivo et sur quelle population de neurones il agit. De plus, le récepteur métabotropique ciblé par ODN reste encore inconnu.

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Figure 13 : Différents rôles connus d’ACBP dans le CNS et les tissus périphériques.

ACBP a plusieurs rôles proposés dans le CNS et dans divers tissus périphériques. ACBP en périphérie est impliqué dans l’accumulation des LCFA-CoA en les protégeant de l’hydrolyse, dans l’oxydation et dans l’estérification des LCFA-CoA, ainsi que dans la modulation de l’expression de gènes impliquée dans le métabolisme des lipides. Dans le CNS, ACBP peut être sécrété puis clivé pour moduler la prise alimentaire via un récepteur couplé aux protéines G, les comportements liés à l’anxiété via le récepteur GABAA, ainsi que la synthèse des neurostéroïdes. Abréviations : (ACBP) Acyl-CoA Binding

Protein, (ARNm) Acide ribonucléique messager, (CoA) Coenzyme A, (HNF-4α) Hepatocyte Nuclear Factor 4α, (LCFA) Acide gras à longue chaîne, (ODN) Octadécaneuropeptide, (PL) Phospholipides, (PPAR) Peroxysome proliferator-activated receptor, (SREBP) Sterol regulatory element-binding proteins, (TAG) Triglycérides, (TTN) Triakontatétraneuropeptide.

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L’implication d’ACBP dans le métabolisme des acides gras en périphérie est relativement bien étudiée. Cependant, ces divers rôles dans l’oxydation et l’estérification des acides gras au niveau du CNS restent encore méconnus. L’ensemble des données publiées sur les rôles centraux de cette protéine met l’emphase sur son rôle en tant que protéine sécrété et agissant sur le récepteur GABAA et le récepteur métabotropique d’ODN. La possibilité que cette protéine puisse jouer un double rôle dans le cerveau, soit en tant que régulatrice du métabolisme intracellulaire des acides gras et en tant que protéine sécrétée potentiellement modulant l’activité neuronale, n’a pas encore été étudiée. De plus, plusieurs aspects de ce potentiel double rôle restent encore inconnus. Est-ce qu’ACBP est impliqué dans le métabolisme intracellulaire astrocytaire des lipides de la même manière qu’en périphérie, quel signal régule la sécrétion d’ACBP in vivo, le métabolisme intracellulaire des acides gras est-il requis pour cette sécrétion, quelle population neuronale est modulée par cette sécrétion et via quel type de récepteur? Dans le cadre de cette thèse, je vais adresser plusieurs de ces questions dans le but de mieux comprendre le ou les mécanismes par lesquels les acides gras agissent pour moduler la prise alimentaire et la balance énergétique.

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Dans un contexte où le taux d’obésité est en forte hausse, causé en partie par la consommation excessive de nourriture riche en gras, il est essentiel de mieux comprendre et caractériser les effets des acides gras, notamment sur la régulation de la prise alimentaire et du métabolisme énergétique. Plusieurs données suggèrent que les acides gras, particulièrement les acides gras insaturés, peuvent être détectés au niveau de l’hypothalamus pour moduler la prise alimentaire. De plus, plusieurs indications suggèrent que leur métabolisme intracellulaire, notamment leur accumulation sous forme d’Acyl-CoA, est un composant important dans leur action sur la régulation de la prise alimentaire et de l’homéostasie glucidique. Malgré ces différentes données, plusieurs aspects cruciaux de la détection centrale des acides gras ainsi que de leurs effets sur l’homéostasie énergétiques restent encore méconnus. Parmi ces aspects non résolus, les mécanismes intracellulaires ainsi que le ou les différents types cellulaires impliqués dans leur détection ne sont pas identifiés. Ainsi nous proposons de caractériser le métabolisme des acides gras dans le MBH afin d’identifier le ou les types cellulaires impliqués, les mécanismes de régulation de leur métabolisme ainsi que leurs effets potentiels sur l’homéostasie énergétique in vivo. Ainsi, les travaux réalisés au cours de ma thèse peuvent être divisés en trois objectifs principaux ayant conduit à la publication de deux articles en co-premiers auteurs ainsi qu’à la soumission prochaine d’un troisième en premier auteur.