Action sur le récepteur GABA A

ACBP, ou son produit de clivage ODN, agissent principalement via deux types de récepteurs membranaires, un GPCR qui n’a pas encore été identifié et le récepteur ionotropique GABAA. Le site de liaison du GABA se situe entre les sous-unités α et β, et sa liaison entraîne l’ouverture du canal calcique pour permettre l’entrée d’ions Cl- _{et causer une hyperpolarisation de la membrane, ce qui} inhibe la transmission synaptique. En plus du GABA, ce récepteur possède différents ligands potentiels incluant les benzodiazépines, plusieurs barbituriques, l’éthanol ainsi que plusieurs anesthésiques stéroïdiens et plusieurs autres (Mehta and Ticku 1999). Ces différents ligands possèdent pour la plupart un site de liaison allostérique, c'est-à-dire un site de liaison différent du ligand principal et module l’effet de ce dernier. Par exemple, le site de liaison des benzodiazépines sur le récepteur GABAA est situé à l’interface des sous-unités α et γ tandis que le site de liaison du GABA est situé entre les sous-unités α et β. Les benzodiazépines potentialisent l’effet du GABA sur l’entrée d’ions Cl-_{. Ils sont donc considérés comme des « Positive Allosteric Modulator » (PAM) du récepteur} GABAA puisqu’ils agissent sur un site de liaison différent pour augmenter l’effet du ligand principal sur son récepteur. Les différentes configurations possibles des sous-unités du récepteur GABAA lui permettent d’être sensible à différents ligands. Différents récepteurs GABAA peuvent même être

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retrouvés à l’intérieur d’un même neurone et plusieurs mécanismes régulent l’acheminement de ces sous-unités fonctionnellement différentes vers différents sites. Des études d’immunofluorescence ont montré que certains neurones peuvent exprimer différents assemblages du récepteur GABAA à des sites intra et extrasynaptiques. De plus la cinétique de l’activation de ces récepteurs suggère qu’ils sont fonctionnellement distincts les uns des autres (Koulen et al. 1996, Banks and Pearce 2000). Les dérégulations de la transmission GABAergique, qu’elles soient associées à un défaut du récepteur ou dans la relâche du neurotransmetteur, sont impliquées dans plusieurs troubles comportementaux comme la dépression majeure, les troubles bipolaires, l’anxiété ainsi que des maladies comme l’épilepsie (Crestani et al. 1999, Sanacora et al. 2004, Craddock et al. 2010, Galanopoulou 2010). Le récepteur GABAA est ainsi une cible thérapeutique attrayante pour plusieurs de ces désordres, et ce, malgré la grande diversité des sous-unités de ce récepteur qui augmente les possibilités d’effets secondaires. Le diazépam est le parfait exemple de cette problématique, ses effets anxiolytiques sont accompagnés d’effets sédatifs et de risques de dépendance. Le site de reconnaissance des benzodiazépines sur le récepteur GABAA est situé à l’intersection des sous-unités α et γ voir (Figure 10), ce site a été identifié comme le récepteur central de benzodiazépines ou CBR. Les différents effets du diazépam peuvent être attribuables aux différentes sous-unités α pouvant former le site αɣ du récepteur GABAA, l’effet anxiolytique est dépendant principalement de la sous-unité α2 et à plus faible niveau α3, tandis que l’effet sédatif dépend d’α1 (Braat and Kooy 2015).

V.3.2.1 Modulation allostérique du récepteur GABA

par ACBP

ACBP ainsi que ses différents produits de clivages sont capables de se lier au site de reconnaissance des benzodiazépines. ACBP, ODN et OP lient CBR sur le récepteur GABAA alors que TTN se lie à PBR comme démontré par leur administration avec des antagonistes sélectifs pour CBR et PBR (Mohler 2014). La liaison d’ACBP sur le récepteur CBR a pour effet d’inhiber la liaison des benzodiazépines, ACBP peut donc être considéré comme un « Negative Allosteric Modulator » (NAM) ou agoniste inverse du récepteur GABAA (Farzampour et al. 2015).

Bien que la majorité des études sur la modulation du récepteur GABAA par ACBP s’accordent pour dire qu’il agit en tant que NAM, une étude récente suggère qu’il puisse aussi agir comme PAM dans certaines conditions ou régions cérébrales. Dans cette étude, ACBP ou un de ses peptides, agit

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comme PAM spécifiquement dans le noyau thalamique réticulaire. La potentialisation de l’activité du récepteur GABAA dans ce noyau est absente si le site CBR est altéré, suite à l’ajout de l’antagoniste de GABA flumazenil ainsi que chez les souris ACBP KO, suggérant que ce dernier agisse effectivement comme PAM (Christian et al. 2013). Les auteurs suggèrent plusieurs mécanismes par lesquels ACBP puisse agir de façon non conventionnelle. Ils évoquent la possibilité d’un sous-type de récepteur GABAA spécifique au noyau thalamique réticulaire, un effet différentiel dose dépendant d’ACBP et finalement une modification post traductionnelle d’ACBP spécifique à ce noyau. Bien que ces auteurs favorisent la troisième explication, il reste possible que la potentialisation de la transmission GABAergique par ACBP s’explique par un effet indirect impliquant les neurostéroïdes puisque l’inhibition locale de leur synthèse diminue l’activité du récepteur (Christian et al. 2013). En effet, TTN, par l’activation de PBR, augmente la synthèse des neurostéroïdes qui peuvent, à leur tour augmenter la transmission GABAergique (Farzampour et al. 2015). La majorité des données de la littérature s’accorde pour dire qu’ACBP est un NAM du récepteur GABAA, il est cependant possible qu’il puisse agir comme un PAM dans certaines conditions ou régions spécifiques du CNS.

Figure 11 : Représentation du mode d’action de différentes substances sur un récepteur.

Un agoniste est une substance capable de lier un récepteur au même site que le ligand endogène et produit ainsi le même effet que ce dernier. Les agonistes peuvent êtres classifiés comme agoniste complets, capable d’activer le récepteur à un niveau identique au ligand endogène, ou agoniste partiel, capable d’activer le récepteur à un niveau inférieur au ligand endogène. L’agoniste inverse, comme son nom l’indique, produit un effet inverse à celui du ligand endogène. Les agonistes et

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agonistes inverses, de façon générale, lient le récepteur au site de liaison du ligand endogène et ne requièrent pas la présence de ce dernier. Un antagoniste est une substance qui prévient l’effet du ligand endogène et, contrairement aux agonistes, ne peut produire un effet par lui-même et nécessite la présence du ligand.