Pathologies associées

4.4. Pathologies associées 

Des défauts de développement de l’hypothalamus semblent perturber le contrôle de  sécrétion  des neuropeptides hypothalamiques dans l’organisme. Cela pourrait potentiellement  induire  des  pathologies  telles  que l’obésité, l’hypertension ou le diabète  (Caqueret  et  al.,  2005;  Krude  et  al.,  1998;  Michaud,  2001;  O'Rahilly,  2009).  Des  dysfonctionnements  neuroendocriniens  joueraient  également  un  rôle  dans  des  formes  d’autisme et autres troubles du comportement (pour revue (Kelemenova and Ostatnikova,  2009).  

Cependant,  des  pathologies  du  développement du  cerveau  précoce  ont  également  montré des perturbations ou des malformations de l’hypothalamus. Par exemple, dans le cas  d’une dysplasie septo­optique,  des  défauts  pituitaires,  du  nerf  optique  et  de  la  ligne  médiane  du  prosencéphale  sont  observés.  Dans ce cas, il s’avère  que  la  source  hypothalamique  de  Shh,  qui  assure  le  maintien  de  l’expression génique nécessaire au

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développement pituitaire et des vésicules optiques, est déficiente (Zhao et al., 2010; Zhao et  al., 2012). Un des principaux gènes impliqués dans  les cas de dysplasie septo­optique est le  gène à homéoboite HESX1 (McCabe et al., 2011). HESX1 est exprimé au niveau de la ligne  médiane de l’hypoblaste et joue un rôle déterminant dans le développement de la région  pituitaire.  

Chez les patients HPE, les malformations de l’hypothalamus peuvent conduire à une dérégulation  du  contrôle  de  la  température  corporelle  et  un  déséquilibre  électrolytique  pouvant  entrainer  des  convulsions  (Solomon  et  al.,  2010).  Parmi  les  patients  HPE  vivants,  70%  souffrent  de diabète insipide en raison d’un déficit de l’hormone antidiurétique, la vasopressine, synthétisée normalement par l’hypothalamus (Hahn  et  al.,  2005).  Hahn  et  collaborateurs (2005) ont montré que la sévérité du diabète insipide était corrélée au degré  de non­séparation des lobes de l’hypothalamus chez des patients HPE. 

Par ailleurs, plusieurs études chez des patients HPE montrent que lors de mutations  perte de fonction du gène  GLI2, cible de la voie Shh, les patients pouvaient présenter des  anomalies de l’hypophyse antérieure et/ou un hypopituitarisme perturbant alors le système  hypothalamo­hypophysaire  (Bertolacini  et  al.,  2010;  Franca  et  al.,  2010;  Roessler  et  al.,  2003).  

D’autre part, de sévères défauts de la ligne médiane sont observés et sont associés à  une  HPE  chez  des  embryons  de  souris  porteurs de l’allèle hypomorphe  ou  nul  pour  Fgf8.  Chez ces embryons les anomalies de la fonction endocrinienne de l’hypothalamus résultent  d’une diminution des neurones arginine vasopressine et oxytocine dans les noyaux NSO, NSC  et NPV (McCabe et al., 2011). Ces derniers travaux ont permis de faire un parallèle avec des  patients  atteints  d’HPE  et  porteurs  de  mutation  du  gène  FGF8.  En  effet,  des  défauts  au  niveau de l’hypothalamus sont fréquemment observés dans le spectre de cette pathologie. L’étude anatomique de l’hypothalamus au cours du développement embryonnaire ainsi qu’à la  naissance  constitue  donc  un  outil  diagnostic  important  pour  l’HPE  (Hahn  and  Barnes,  2010; Simon et al., 2000).  

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Figure 15. Etapes du développement embryonnaire chez le poulet de 4h à 72h.  

Dès les premières heures de la gastrulation le blastoderme s’allonge dans le sens  antéropostérieur et permet la formation de la ligne primitive et du nœud de Hensen à son extrémité. La ligne primitive s’allonge de 4h à 18h puis régresse jusqu’à disparaître (72h). A la  fin  de  la  gastrulation,  une  zone  de  prolifération  au  niveau  du  nœud de Hensen va permettre  la  formation  de  la  notochorde.  Au niveau  des  parois  de  la  ligne  primitive  se  forment les mésodermes latéraux et somitiques de l’embryon. Les plis neuraux permettent la formation du tube neural vers 24h et le neuropore antérieur permet sa fermeture vers 30­33h  d’incubation isolant le cerveau antérieur. L’embryon va commencer à subir une rotation de sa  partie  antérieure  vers  la  gauche  et  les  vésicules  cérébrales  se  différencient.  L’organogenèse s’intensifie à partir de 72h d’incubation. 

D :  diencéphale ;  Eo :  épithélium  olfactif ;  Epy :  épiphyse ;  Lp :  ligne  primitive ;  M :  mésencéphale ;  Mt :  métencéphale ;  My :  myélencéphale ;  Na :  neuropore  antérieur ;  NH :  nœud de Hensen ;  Nt :  notochorde ;  So :  somites ;  Vo :  vésicules  optiques ;  Vot :  vésicules  otiques ; T : télencéphale ; Tn : tube neural (Adapté de (Le Moigne, 1997) et DevBio.net). 

5. Modèles animaux   

Lors de mes travaux de thèse j’ai  principalement  utilisé le modèle d’embryon de poulet propice aux études embryologiques fondamentales. En effet, l’embryon de poulet est très  accessible  et  des  outils  génomiques  sont  maintenant  disponibles.  Le  développement  embryonnaire précoce est très similaire entre les vertébrés. Il est donc judicieux de travailler  sur ce modèle où les mécanismes moléculaires étudiés pourront être transposés par la suite  au développement embryonnaire humain. 

5.1. Modèle d’embryon de poulet 

La classification d’Hamburger et Hamilton (Hamburger  and  Hamilton,  1992)  établit  dans  le  temps  les  stades  de  développement  embryonnaire  et  les  structures  associées  observables.  Cette  classification  sera  utilisée  pour  nommer  les  différents  stades  chez  l‘embryon de poulet. Le développement rapide de l’embryon de poulet au cours des stades  précoces  constitue  également  un  atout  important.  En  effet,  après  seulement  deux  jours  d’incubation (HH5), les différents axes de symétrie sont en place et la neurulation débute. 

 Le développement du système nerveux a été très étudié chez le poulet et est très  similaire à celui de la souris et de l’homme. Il existe cependant une différence majeure. En  effet, c’est l’hypoblaste qui est responsable de l’induction neurale antérieure chez l’embryon de poulet alors que ce rôle est joué par l’EVA chez les mammifères (de Souza and Niehrs,  2000).  Alors  que  l’hypoblaste  et  l’EVA diffèrent  par  leur  composition  cellulaire, l’étude de l’expression des marqueurs moléculaires  tels  que  Nodal  et  ses  antagonistes  Lefty  et 

Cerberus, révèle leur équivalence (Beddington and Robertson, 1999). L’hypoblaste va donc  comme l’EVA préserver la plaque neurale antérieure des facteurs caudalisants. 

 Au cours de la neurulation, le tube neural se referme antérieurement autour de 30­ 33h  de  développement  (HH10)  puis  postérieurement  après  44h  (HH12). L’embryon va ensuite  perdre  son  aspect  plan  et  subir  une  rotation  de  la  partie  antérieure  lors  du  développement des vésicules cérébrales (HH14) (Figure 15).  

5.2. Intérêt du modèle d’embryon de poulet  

La  large  taille  de  l’embryon  et  sa  morphologie  plane  jusqu'à  la  segmentation  des  vésicules cérébrales, font de l’embryon de poulet un modèle facilement observable pour des