Induction de l’hypothalamus

L’hypothalamus dérive de la région rostro­ventrale  du  cerveau  antérieur  et  constituera la partie ventrale du diencéphale. L’hypothalamus sera le siège des régulations neuroendocriniennes  du  cerveau  comme  le  rythme  circadien, l’appétit, la soif et les sécrétions  hormonales.  L’hypothalamus est constitué d’une douzaine de  domaines  ou  noyaux qui vont réguler les fonctions endocriniennes de façon synchrone. Par exemple, c’est grâce à de multiples connections entre les noyaux hypothalamiques que les cycles circadiens  sont intimement liés à l’alimentation et au métabolisme énergétique (Gooley et al., 2006). 

    4.1. Induction de l’hypothalamus 

Le développement de l’hypothalamus est très bien conservé chez les vertébrés et nécessite  l’induction  de  nombreux  types  cellulaires.  Comme  pour  la  plupart  des  autres  régions ventrales du système nerveux central ce sont les signaux Shh, Nodal, BMP et Wnt qui  permettent la mise en place de l’hypothalamus présomptif  puis  la  différenciation  des 

précurseurs hypothalamiques.       

4.1.1. Rôle de SHH, BMP7 et TBX2  

D’une part, il a clairement été démontré que lors de la perte de la signalisation Shh,  le diencéphale présente une réduction de sa taille et une absence des structures ventrales,  dont les précurseurs hypothalamiques (Chiang et al., 1996; Ishibashi and McMahon, 2002).  Inversement une augmentation de l’activité Shh chez le poisson­zèbre induit une expression  ectopique  de  marqueurs  hypothalamiques  (Rohr  et  al.,  2001).  De  plus,  ce  sont  les

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Figure 13.  Représentation schématique de la formation de l’hypothalamus. 

L’action coordonnée de SHH, BMP7 et les antagonistes des BMP, CHORDIN et NOGGIN, est  nécessaire  à l’induction des précurseurs hypothalamiques (Préc. Hyp.). De même, NODAL,  SHH et BMP7 sont essentiels à l’expression de Nkx2.1 dans le diencéphale ventral pour le développement de l’hypothalamus prospectif. Un gradient de signalisation antéro­postérieur  des Wnt permet d’établir la division entre les précurseurs hypothalamiques et les cellules du plancher neural. 

PPc : plaque préchordale ; Nt : Notochorde ; ZLI : zone limitans intra thalamica   

expressions coordonnées de Shh et Bmp7 qui imposent un caractère ventral aux cellules de  la ligne médiane rostrale précédemment induites par Shh (Figure 13) (Dale et al., 1997). De  plus, Bmp7 est également capable d’induire l’expression de Nkx2.1. Ce dernier va lui même  jouer un rôle dans la maintenance de l’expression de Shh au sein de l’hypothalamus et est considéré comme le marqueur ventral de l’hypothalamus en développement  (Figure  13)  (Brand et al., 1996; Dale et al., 1997; Manning et al., 2006; Marin et al., 2002; Sussel et al.,  1999). 

Par ailleurs, Shh et Bmp7 sont également exprimés au niveau de la notochorde mais  cela ne conduit pas à une différenciation des cellules de la ligne médiane ventrale caudale en  précurseurs hypothalamiques. Cette différence est due à l’expression d’inhibiteurs de Bmp7,  CHORDIN et NOGGIN (Figure 13). En effet, chez les double mutants Chordin^­/­ ;Noggin^+/­, on  observe un phénotype restreint au niveau de la tête de sévérité variable d’HPE (Bachiller et  al.,  2000 ;  Anderson  et  al.,  2002).  En  absence  des  antagonistes  des  BMP  au  niveau  de  la  plaque  préchordale, l’activité BMP  est  augmentée,  provoquant  une  désorganisation  des  tissus antérieurs. La production des antagonistes CHORDIN et NOGGIN est donc essentielle  au statut de centre organisateur de la plaque préchordale pour le diencéphale.  

Plus généralement, les BMP vont inhiber l’expression de Shh et activer l’expression de Fgf10 au niveau de la ligne médiane ventrale postérieure de l’hypothalamus (Manning et  al.,  2006).  Pour  cela,  la  voie  des  BMP  va  activer  le  gène  Tbx2  codant  pour  un  répresseur  transcriptionnel  de  Shh  (Pontecorvi  et  al.,  2008).  Manning  et  collaborateurs  (2006)  suggèrent de plus que la diminution d’expression de Shh au niveau de la ligne médiane est  nécessaire à l’arrêt transitoire du cycle cellulaire de progéniteurs leur conférant plus tard une activité proliférative expansive. 

4.1.2. Action de Nodal  

Des  mutations des  composants  de  la  voie Nodal  chez  le  poisson­zèbre provoquent  des phénotypes similaires aux phénotypes des souris mutantes pour Shh tels que la cyclopie  et l’absence de structures hypothalamiques (Schier  and  Shen,  2000).  De  plus,  chez  ces  mutants, l’expression ectopique de Shh  n’est pas suffisante  pour  récupérer  la  perte  d’expression de  Nkx2.1,    gène  spécifique de l’hypothalamus  (Figure  13).  Ceci  suggère  que 

Shh ne peut pas induire seul l’hypothalamus (Rohr et al., 2001). Toujours chez le poisson­ zèbre,  il  a  été  démontré  que  le  promoteur  de  Shh  contenait  des  éléments  activateurs

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répondant  à  la  signalisation  Nodal  qui  pouvaient  réguler  son  expression  dans  les  cellules  neuronales (Muller et al., 2000). 

D’autre part, la signalisation Nodal serait nécessaire à la migration des précurseurs hypothalamiques  de  la  zone  ventriculaire  vers  les  différents  noyaux  qui  composent  l’hypothalamus mais ce rôle reste encore controversé (Mathieu et al., 2002). 

4.1.3. Rôle du gradient Wnt

Manning  et  collaborateurs  (2006)  ont  montré  que  l’expression du gène Tbx2  dépendait de la voie des BMP au niveau de l’hypothalamus prospectif. Cependant, comme démontré chez le poisson­zèbre, un gradient d’inhibition de la voie Wnt semble déterminer le  destin  cellulaire  hypothalamique  (Kapsimali  et  al.,  2004). En effet, l’utilisation d’un antagoniste  de  la  voie  Wnt  (WIF :  Wnt  inhibitory  factor)  est  suffisante  pour  restaurer  l’expression de Tbx2 au niveau d’explants où la signalisation BMP est bloquée. Les auteurs suggèrent que la voie des BMP pourrait inhiber l’activité Wnt au niveau de l’hypothalamus.     Par ailleurs, la déficience pour les molécules antagonistes de Wnt ou de répresseurs  transcriptionnels  de  Wnt  provoque  des  défauts  de  spécification  du  cerveau  antérieur  incluant l’hypothalamus. Seules les régions postérieures du tube neural seront observées confirmant un rôle de la voie Wnt au niveau de la région antérieure du tube neural (Hoch et  al., 2009).