Le télencéphale

Simultanément aux processus de régionalisation, le tube neural va se segmenter le  long de l’axe antéro­postérieur  (Figure  8A).  L’encéphale présomptif dérivant de la plaque neurale rostrale va donner le prosencéphale (cerveau antérieur), le mésencéphale (cerveau  moyen)  et  le  rhombencéphale  (cerveau  postérieur).  La  partie  caudale  du  tube  neural  donnera  la  moelle  épinière.  Ensuite,  le  prosencéphale  se  divise  en  deux  vésicules  secondaires,  le télencéphale et le diencéphale. Le télencéphale se divisera le long de la ligne  médiane  pour  donner  les  deux  hémisphères  cérébraux.  Au  niveau  du  diencéphale  se  développeront  l’hypothalamus, le thalamus, l’épithalamus, la rétine neurale et la glande pinéale. De son côté, le mésencéphale voit sa taille augmenter alors que le rhombencéphale  se  divise  également en deux  vésicules  secondaires :  le  métencéphale  et  le  myélencéphale  (Figure 8B). 

3.1. Le télencéphale 

3.1.1. Morphologie du télencéphale  

Le  télencéphale  est  composé  de  deux  vésicules  latérales  qui  correspondent  aux  futurs hémisphères cérébraux. Elles sont séparées par la ligne médiane. La face ventrale des  vésicules télencéphaliques fusionne avec les faces latérales du diencéphale (Figure 9A).   La voute de chaque hémisphère formera le cortex cérébral alors que leur plancher formera  les éminences ganglionnaires médiane et latérale (EGM et EGL). Les deux hémisphères sont  joints  sauf  au  niveau  la  scissure  interhémisphérique  en  dorsal.  La  zone  de  raccordement  avec le toit du diencéphale est appelée plexus choroïde au niveau du 3ème ventricule et des  ventricules  latéraux  (Figure  9B).  Le  télencéphale  contient  également  les  ébauches  du  système olfactif qui donneront les bulbes et tractus olfactifs ainsi que des structures qui y  sont associées comme l’hippocampe. D’autre part, le télencéphale correspond à une région  complexe  du  système  nerveux  et  une  spécification  progressive  de  cette  structure  est  nécessaire  pour  définir  des  populations  cellulaires  comme  les  oligodendrocytes  ou  les 

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3.1.2. Formation du télencéphale  

 La  régionalisation  télencéphalique  est  dépendante  de  plusieurs  centres  de  signalisation, dont le bord neural antérieur, et intègre les mêmes voies de signalisation que  lors de la régionalisation de la plaque neurale. En effet, afin d’obtenir le télencéphale, un  gradient d’activité Wnt persiste pour la segmentation selon l’axe antéro­postérieur du futur  tube  neural  (Rallu  et  al.,  2002a).  Ceci  a  été  illustré  chez  le poisson­zèbre  où  une  absence  d’activité de Wnt8b provoque une augmentation de la taille du télencéphale (Houart et al.,  2002). 

La  régionalisation  dorso­ventrale  du  télencéphale  va  quant  à  elle  continuer  de  dépendre de l’antagonisme entre SHH et GLI3 (Rallu et al., 2002b). Ceci explique la diversité  des phénotypes au niveau du télencéphale chez les souris partiellement déficientes pour des  effecteurs de la voie Shh : réduction de la taille des vésicules, perte de tissus ventraux ou des  éminences ganglionnaires (Ferri et al., 2013; Fotaki et al., 2011; Manuel et al., 2011).  

La  signalisation  Nodal  va  également  influencer  l’expression de Shh  pour  le  développement ventral du télencéphale. Des expériences d’inactivation de la signalisation Nodal  chez  le  poisson­zèbre  ont  montré  un  défaut  de  formation  du  télencéphale  ainsi  qu’une absence d’expression de Shh (Rohr et al., 2001).  

Par ailleurs, plusieurs facteurs de transcription sont impliqués dans la régionalisation  des vésicules télencéphaliques puis dans l’identité de certaines régions. C’est le cas du gène 

Pax6  puisque  lors  d’une mutation perte de fonction, l’organisation dorso­ventrale  du  télencéphale est perturbée (Stoykova et al., 2000; Yun et al., 2001). De même le gène Emx2  est important dans la mise en place de structures du cortex comme l’hippocampe, puis plus tardivement  dans  la  neurogenèse  du  télencéphale  dorsal  (Yoshida  et  al.,  1997).  De  façon  intéressante, les patrons d’expression de Pax6 et Emx2 forment des gradients opposés dans  le télencéphale dorsal et vont participer à l’acquisition de l’identité corticale  de  sous­ domaines du télencéphale (Bishop et al., 2000). Dans le cas d’une déficience simultanée de  ces  deux  gènes,  on  observe  un  excès  de  marqueurs  de  ventralisation  des  vésicules  télencéphaliques.  

 D’autre part, Pax6, de la même façon que Gli3, est exprimé dorsalement et joue un  rôle d’antagoniste à l’activité Shh. Il s’avère que chez les doubles mutants Shh­/­ ;Pax6­/­, on  observe une restauration des structures ventrales  de la même façon que chez les doubles

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Figure 10. Représentation des voies de signalisation dans le télencéphale en formation.   A. Cartographie de la ligne médiane  du télencéphale  (LMT) ainsi que la ligne médiane  de 

l’hypothalamus (LMH).  B.  Expression  des  différentes  voies  de  signalisation  au  niveau  de  la 

ligne  médiane  du  télencéphale.  Nodal  et  Shh  sont  exprimés  ventralement  et  rostralement,  Fgf est exprimé au niveau ventral et antérieur de la ligne médiane alors que les voies Wnt et  BMP sont exprimées dorsalement. (D’après (Monuki, 2007)).    

mutants  Shh^­/­ ;Gli3^­/­ (Fuccillo  et  al.,  2006).  Ces  résultats  suggèrent  que  le  gène  Pax6  posséderait un rôle complémentaire à Gli3 dans la régionalisation du télencéphale. 

La voie de l’acide rétinoïque est également cruciale pour le développement antérieur  du télencéphale. Chez des embryons de cailles déficients en vitamine A, les signalisations Fgf  et  BMP  sont  perturbées.  Ces  embryons  présentent  des  défauts  de  segmentation  de  la  vésicule télencéphalique et de l’axe dorso­ventral  du  diencéphale  (Halilagic  et  al.,  2003;  Wilson et al., 2003).  

La division du télencéphale en deux champs correspondant aux hémisphères dépend  de la sécrétion de ligands par les structures médianes, NODAL, SHH et BMP. Cette étape sera  déficiente en cas d’HPE (Currle  et  al.,  2005;  Hebert  et  al.,  2002;  Ohkubo  et  al.,  2002).  La  signalisation  Fgf  est  quant  à  elle  principalement  active  dans  la  partie  rostrale  de  la  ligne  médiane. Plus précisément, une boucle de régulation positive entre les voies Shh, Wnt et  BMP ainsi que les protéines FGF8, ZIC2 et SIX3 se met en place au niveau de la ligne médiane  pour  séparer  les  vésicules  télencéphaliques  (Crossley  et  al.,  2001;  Kobayashi  et  al.,  2010)  (Figure 10).  

L’utilisation des modèles vertébrés ces 15 dernières années a montré de  façon  générale, que l’inhibition  fonctionnelle d’acteurs des voies de signalisation, tel que l’acide rétinoïque, Shh, Fgf, Nodal ou BMP, conduit à des défauts de régionalisation dorso­ventrale  du télencéphale et provoquent des défauts majeurs de cette structure (Arauz et al., 2010;  Lana­Elola et al., 2011; Yang et al., 2010).