A rétat basal (20 premières minutes), le DCo, les PD, PS et la FC des animaux traités au serum physiologique ou à la DXR et lou ayant reçu une irradiation cardiaque (20 Gy) sont identiques au temps 24 heures (tableau 10).
Tableau 10 : Evaluation des paramètres cardiaques au cours des 20 premières minutes de perfusion chez les animaux TEM, IRR, DXR-l, DXR et DXR+IRR, ~
heures après irradiation ou sa simulation.
Paramètres cardiaques TEM24 IRR24 DXR-1 DXR24 DXR
+
IRR24 i DCo (ml.min-I.g-I coeur) 11.9 ± 0.1 11.9 ± 0.1 11.5 ± 0.2 12.1 ± 0.2 12.1 ± 0.2 !PD (mm Hg) 6.2 ± 0.2 5.4 ± 0.2 5.3 ± 0.2 5.4 ± 0.2 5.0 ± 0.1
PS (mm Hg) 119±2 122 ±2 114±2 118 ±2 1l0±2
FC (btt.min-I) 338 ±2 339 ±4 326 ±3 332 ±4 333 ±2
Pendant la période d'ischémie globale totale, la PD augmente après environ 10 minutes d'ischémie, pour atteindre un plateau après 20 minutes d'ischémie (valeur maximale de 28.1 ± 3.0 mm Hg dans le groupe TEM24).
L'évolution n'est pas statistiquement différente dans les 4 autres groupes de rats, avec des maximums de 36.6 ± 2.5 mm Hg pour les rats IRR24, de 37.2 ± 4.9 mm Hg pour le groupe DXR-l, de 33.8 ± 2.8 mm Hg chez DXR24, et de 32.7 ± 4.6 mm Hg pour le groupe DXR+IRR24. Cependant, les animaux traités à la DXR (qu'ils soient irradiés ou non) ont tendance à présenter une augmentation de la PD plus précoce, et plus prononcée que les animaux TEM24 (figure 52).
A la reperfusion, le DCo moyen atteint 5.9 ± 0.1 ml.min-1.g-1
coeur chez les animaux TEM24 contre 6.2 ± 0.2 chez IRR24, 8 ± 2.4 chez DXR-1 (p < 0.001),8.2 ± 0.2 chez DXR24 (p < 0.001), et 8.5 ± 0.2 ml.min-1.g-1 coeur (p < 0.001) chez DXR+IRR24. Ce qui correspond respectivement à 49.2 ± 1.2 %, 52.3 ± 1.5, 69.4 ± 1.7, 67.6 ± 1.5 et 69.9 ± 1.8 % de récupération du débit initial (figure 52).
1
1
1
A
Figure 52 : Evolution du débit coronaire (A) et de la presssion diastolique (B) de coeurs isolés perfusés soumis à une ischémie globale totale, 24 heures après statistiquement plus élevée dans les coeurs isolés perfusés de la série TEM24 comparativement à la PD développée par les coeurs des séries DXR-l, DXR24 et DXR+IRR24 (p < 0.01 ou p < 0.001). Elle est également significativement plus importante dans le groupe IRR24 par rapport au groupe DXR+IRR24 (p < 0.05 ou p < 0.01) à partir de la deuxième minute de reperfusion, et par rapport au groupe DXR24 (p < 0.05) à partir de la quinzième minute de reperfusion (figure 52).
~ Libération du radical ascorbyle à la reperfusion
Elle n'est pas statistiquement différente entre les 5 séries de coeurs de rats, que l'on considère la quantité d'ascorbyle libéré par fraction de 15 secondes ou de la quantité totale cumulée (figure 53).
120
TO-Tl5 Tl5-T30 T30-T45 T45-T60 TlO5-T120 cumulé Intervalle de temps (secondes)
Libération du radical ascorbyle au cours des 2 premières minutes de reperfusion, de coeurs isolés perfusés soumis à une ischémie globale totale,
H
heures après irradiation, dans les groupes TEM (c:=J), IRR (~), DXR-l
( E3 ),
DXR (~) et DXR+IRR (fS81S1 ).-?- Troubles du rythme à la reperfusion
Ils sont nombreux. L'incidence et la nature des arythmies ne sont pas modifiées chez les animaux qui ont été soumis à un traitement par la DXR et/ou à une irradiation cardiaque de 20 Gy (tableau Il - figure 54).
Tableau 11 : Durée totale des arythmies après 20 minutes de reperfusion de coeurs soumis à une ischémie globale totale chez les animaux TEM, IRR, DXR-l, DXR et DXR+IRR, 24 heures après irradiation.
Type d'arythmies TEM24 IRR24 DXR-1 DXR24 DXR+IRR24
BrC (s) 114 ± 82 252 ± 109 47 ± 17 157 ± 73
. .
103 ±26100
Figure 54 : Incidence des bradycardies (BrC), des extrasystoles ventriculaires (ESV), des tachycardies (TV) et fibrillations ventriculaires (FV) à la reperfusion de coeurs soumis à une ischémie globale totale, 24 heures après irradiation, dans les groupes TEM (
CJ ),
IRR ( ~ ), DXR-l (E3 ), DXR ( ~ ) et DXR+IRR (~ ).*
p<O.05.12.2. A 1 mois = à moyen terme -?- Paramètres fonctionnels
Au cours des 20 premières minutes du protocole, les paramètres fonctionnels cardiaques mesurés: PD, PS et FC ne sont pas différents chez les rats ayant reçu de la DXR et/ou une irradiation cardiaque (20 Gy) par rapport aux rats TEM30. Par contre, le DCo est significativement plus faible chez les animaux traités par la doxorubicine, qu'ils aient été irradiés (p < 0.01 pour DXR+IRR30) ou non (p < 0.01 pour DXR30) par rapport aux animaux TEM30 et IRR30 (tableau 12).
Tableau 12 : Evaluation des paramètres cardiaques au cours des 20 premières minutes de perfusion chez les animaux TEM, IRR, DXR et DXR+IRR, un mois après l'exposition ou la simulation de l'irradiation.
Paramètres cardiaques TEM30 IRR30 DXR30 DXR+IRR30
DCo (ml.min-1.g-1 coeur) 12.2 ± 0.1 12.4 ± 0.1 10.0 ± 0.1
**
10.6 ± 0.1**
PD (mm Hg) 7.1 ± 0.2 6.5 ± 0.2 6.5 ± 0.1 6.1 ± 0.1
PS (mm Hg) 122 ± 2 135±3 119±2 123 ±2
FC (btt.min-1) 342 ±3 341 ± 3 330±2 334±3
---~
-**
p < 0.01 groupes DXR30 et DXR+/RR30 versus TEM30 et IRR30Pendant la période d'ischémie globale totale, la PD augmente après 15 minutes d'ischémie jusqu'à un maximum de 28.8 ± 5.4 mm Hg dans le groupe TEM30, contre 26.2
±.4.7 mm Hg chez les rats IRR30, 23.6 ± 3.2 mm Hg chez DXR30 et 23.5 ± 3.5 mm Hg chez DXR+IRR30. L'évolution de la PD est similaire dans les 4 séries de coeurs (figure 55).
A la reperfusion, les coeurs de la série TEM30 récupèrent un DCo moyen de 6.4 ± 0.2 ml.min-l.g-1 cœur, (soit 52.3 ± l.3 % de la valeur initiale) contre 7.1 ± 0.2 ml.min-1.g-1 cœur chez les animaux IRR30 (soit 57.1 ± 1.6 % du débit initial), 7.1 ± 0.1 ml.min-1.g-1 cœur chez les animaux DXR30 (soit 7l.3 ± l.6 % du débit initial; p < 0.001), et 7.4 ± 0.1 ml.min-1.g-1 cœur chez les animaux DXR+IRR30 (soit 69.9 ± 1.2 % du débit initial; p < 0.001).
La PD évolue de façon identique dans les 4 groupes. Elle est maximale à la deuxième minute de reperfusion, avec des valeurs égales à 93.9 ± 3.7 mm Hg chez TEM30 contre 83.9 ± 7.1
mm Hg chez IRR30, 75.3 ± 7.1 mm Hg chez DXR30, et 79.9 ± 3.7 mm Hg chez DXR+lRR30. Puis la PD décline progressivement jusqu'à la fin du protocole (figure 55). Un mois après irradiation, la PD des coeurs de rats des groupes IRR30, DXR30, et DXR+IRR30 a tendance à être moins élevée que celle des coeurs TEM30.
A isolés perfusés soumis à une ischémie globale totale, 1 mois après irradiation, dans les groupes TEM (-0- ), IRR (-e-), DXR ( -fr- ) et DXR+IRR (+-).
*
p<O.05,**
p<O.Ol.~ Libération du radical ascorbyle à la repetfusion
La quantité de radical ascorbyle libéré dans remuent coronaire est maximale au cours des 15 premières secondes de reperfusion. Elle n'est pas significativement modifiée par les différents traitements.
La quantité totale cumulée d'ascorbyle libéré n'est pas différente entre les séries. Elle oscille entre 245.6 ± 52.2 UA chez les TEM30, 140.4 ± 20.1 UA chez IRR30, 206.1 ± 26.3 UA chez DXR30 et 218.9 ± 33.6 UA chez DXR+IRR30 (figure 56).
~ Troubles du rythme à la repetfusion
Un mois après la séance ou la simulation de l'irradiation, l'incidence et la nature des arythmies est similaire entre les coeurs des différentes séries (tableau 13 - figure 57).
*
soumis à une ischémie globale totale chez les animaux TEM, IRR, DXR et DXR+IRR à 1 mois.Type d'arythmies TEM30 IRR30 DXR30 DXR+IRR30
BrC (s) 41 ±26 35 ± 16 38 ± 14 20±9
TV (s) 243 ±107 189 ± 88 209 ± 86 358 ± 79
FV (s) 726 ± 150 838 ± 125 700 ± 97 668 ± 98
ESV (nbr) 50 ± 30 55 ± 42 39± 19 62±25
- -
-40 40 35 B rC (secondes)
35 ESV (nombre)
30 30 ,...
25 25
20 20
-15 15
0 '
,~O~ I-~I~'~I~ .1 Od L~IIIII
10 5
10 5
0-2 2-4 4-7 7-10 10-15 15-20 0-2 2-4 4-7 7-10 10-15 15-20
Intervalles de temps (minutes)
200 280
175 TV (secondes) 240 FV (secondes)
150 200
125
160 100
120 l- r
75
50 80
25 40
o c=JrwsI::JjIt 'PT'ieg [".Id'] I l A y II(NKI 1 r4'Y 0 "LILY (1ANp! 1 IYlbuq 1 y u f QONPCI f U l D
0-2 2-4 4-7 7-10 10-15 15-20 0-2 2-4 4-7 7-10 10-15 15-20
Intervalles de temps (minutes)
Figure 57: Incidence des bradycardies (BrC), des extrasystoles ventriculaires (ESV), des tachycardies (TV) et fibrillations ventriculaires (FV) à la reperfusion de coeurs soumis à une ischémie globale totale, 1 mois après irradiation, dans les groupes TEM (CJ), IRR (~), DXR
(~), DXR+IRR(~).
3. Dosages biochimiques
traités par la DXR, par rapport aux animaux des groupes TEM24 et IRR24 (figure 58).8
-?-Evaluation des défenses antioxydantes non en1J'matiques
Les teneurs en vitamine C cardiaque sont significativement plus basses chez les rats du groupe IRR24 (120.0 ± 6.5 tJ.g.g"J tissu; p < 0.01), DXR-1 (116.3 ± 4.2 tJ.g.g"1 tissu;
p < 0.001), DXR24 (116.9 ± 4.6 tJ.g.g"1 tissu; p < 0.001) et DXR+IRR24 (114.4 ± 3.6 tJ.g.g"1 tissu; p < 0.001) comparé aux rats TEM24 (141.8 ± 4.3 tJ.g.g-1 tissu; p < 0.001) (figure 59).
Les taux de vitamine E cardiaque chutent après traitement par la doxorubicine, 24
Figure 59 : Evaluation des défenses antioxydantes au niveau du cœur dans les groupes
TEM (CJ ), IRR (~), DXR-l ~ ), DXR ~ ) et DXR+IRR
CB!iI),
24 heures après une irradiation localisée ou sa simulation.
* * p<O.Ol, * * * p<O.OOl.
~ Evaluation des défenses antiradicalaires de nature en1Jlmatique
Les activités des SODs cardiaques: SODs totales (valeurs comprises entre 28.0 ± 1.3 et 30.0 ± 1.5 UI.mg,1 protéines), Cu/Zn SOD (valeurs comprises entre 9.6 ± 0.5 et 10.0 ± 0.7 UI.mg-1 protéines), et Mn SOD (valeurs comprises entre 18.4 ± 1.4 et 20.3 ± 2.0 UI.mg-1 protéines), ne sont pas perturbées 24 heures après un traitement par la DXR et/ou une exposition à une dose unique de 20 Gy délivrée au coeur. L'activité de la GSH-Px n'est pas non plus affectée par ces traitements à 24 heures (valeurs comprises entre 693.6 ± 34.9 et 752.7 ± 45.0 mUI.mg-1 protéines) (figure 60).
Par contre, l'activité de la catalase (égale à 26.5
±
1.2 UI.mg-1 protéines chez TEM24) augmente fortement dans les coeurs de rats ayant reçu la DXR. Les valeurs atteignent 36.8 ±2.1 UI.mg-1 protéines chez DXR-l, 36.4 ± 1.7 UI.mg-1 protéines chez DXR24, et 36.1 ± 1.9
Figure 60 : Evaluation des systèmes de défense antiradicalaires de nature enzymatique au niveau du cœur dans les groupes TEM (c::=J ), IRR (
wa ),
DXR-lLes taux de SRTBA plasmatiques sont significativement plus faibles (p < 0.01) chez les animaux traités par la DXR qu'ils soient irradiés (4.3 ± 0.1 omol MDA.m1-1
plasma dans la série DXR+IRR24) ou non (4.2 ± 0.1 omol MDA.m1-1
plasma dans la série DXR-l, et 4.1 ± 0.1 nmol MDA.m1-1 plasma dans la série DXR24), par comparaison aux groupes TEM24 (4.8
± 0.1 nmol MDA.m1-1 plasma) et IRR24 (4.8 ± 0_1 nmol MDA.m1-1 plasma), 24 heures après l'épisode d'irradiation cardiaque (figure 61).
Le pouvoir antilipoperoxydant spontané des plasmas des 5 séries d'animaux varie dans le même sens que les taux de SRTBA plasmatique. En revanche, le test de lipoperoxydation induite du plasma donne des résultats similaires dans les 5 groupes de rats (figure 61).
. . . . ! .. -... :
Figure 61 : Evaluation de différents indices de peroxydation lipidique au niveau du plasma dans les groupes TEM ( 0 ) , IRR (~), DXR-l (~), DXR
(~) et DXR+IRR (1!!!&8), 24 heures après une irradiation localisée ou sa simulation.
**
p<O.Ol,***
p<O.OOl.~ Evaluation des défenses antioxydantes non en1J'matiques
Les taux de vitamine C plasmatique sont statistiquement abaissés chez les animaux traités par la doxorubicine (teneur de 14.4 ± 0.9 J..lg.m1-1 plasma chez DXR-I avec p < 0.05, 13.4 ± 0.6 J..lg.ml-I plasma chez DXR24 avec p < 0.01, et 13.3 ± 0.6 J..lg.ml-I plasma chez DXR+IRR24 avec p < 0.01), comparativement aux rats TEM24 (17.7 ± 1.2 J..lg.m1-1 plasma) et IRR24 (17.6
±
1.1 J..lg.ml-I plasma) (figure 62).La concentration en vitamine E plasmatique ne change pas significativement entre les différents groupes, 24 heures après irradiation (figure 62).
~ Evaluation des défenses antiradicalaires de nature en1J'matique
Au niveau du plasma, les activités de la SOD (comprise entre 30.7 ± 2.3 et 34.2 ± 4.2 VI.ml-1 plasma pour l'ensemble des groupes) et de la GSH-Px (comprise entre 6.6 ± 0.3 et 7.3
± 0.2 VI.ml-1 plasma pour rensemble des groupes) ne sont pas modifiées 24 heures après irradiation (figure 63).
.. ::::::::;
Vitamine C rapport Vitamine E
radical ascorbyle 1 vitamine C
Figure 62 Evaluation des défenses antioxydantes au niveau du plasma dans les (ISE ), 24 heures après une irradiation localisée ou sa simulation.
*
p<O.05,**
p<O.Ol.Figure 63 : Evaluation des systèmes de défense antiradicalaires de nature enzymatique au niveau du plasma dans les groupes TEM (D), IRR (~), DXR-l (~),
DXR (~) et DXR+IRR (~ ), 24 heures après une irradiation localisée ou sa simulation.
13.2.
A 1 mois=
à moyen terme 3.2.L Au niveau du coeur-9-Indices de peroxydation lipidique
Les teneurs en SRTBA cardiaque sont significativement augmentées dans le groupes DXR+IRR30 (7.3 ± 0.4 nmol MDAg-1 cœur) versus TEM30 (5.4 ± 0.3 nmol MDA.g-1 cœur ; p < 0.01) et versus IRR30 (5.1 ± 0.3 nmol MDAg-1 cœur; p < 0.01), ainsi qu'entre le groupe DXR30 (6.7 ± 0.3 nmol MDAg-1 cœur) et IRR30 (p < 0.05).
Les indices cardiaques de peroxydation spontanée et induite sont également statistiquement plus élevés chez les rats DXR30 (p < 0.01 en peroxydation spontanée et p < 0.001 en peroxydation induite) et DXR+IRR30 (p < 0.001) par rapport aux rats TEM30 et IRR30 (figure 64).
SRTBA LPx spontanée LPx induite
Figure 64 : Evaluation de différents indices de peroxydation lipidique au niveau du cœur dans les groupes TEM (c=J ), IRR ( ~ ), DXR (~ ) et DXR+IRR
(~ ), 1 mois après une irradiation localisée ou sa simulation.
*
p<O.05,**
p<O.Ol,***
p<O.OOl.-(>-Evaluation des défenses antioxydantes non en1;Ymatiques
Les teneurs en vitamine C cardiaque ont tendance à diminuer chez les animaux DXR30 (136.3 ± 4.6 p.g.g-l cœur contre des valeurs contrôles égale à 148.2 ± 5.6 p.g.g-I cœur), mais
seuls les rats traités par l'association DXR+IRR30 montrent des teneurs en vitamine C
Figure 65 : Evaluation des défenses antioxydantes au niveau du cœur dans les groupes TEM (c=J ), IRR (IW&;I ), DXR (~), et DXR+IRR (1888BI!I ), 1 mois après une irradiation localisée ou sa simulation.
*
p<O.05,***
p<O.OOl..ç. Evaluation des défenses antiradicalaires de nature en1J'matique
Les activités des SODs totales (valeurs comprises entre 27.9
±
2.2 et 34.9±
1.4 UI.mg-1 protéines cardiaques), et de la Mn SOD (valeurs oscillant entre 19.8 ± 2.6 et 24.8 ± 1.7 UI.mg-1 protéines cardiaques), ne sont pas perturbées 1 mois après irradiation quel que soit le groupe de rats considéré. Seule l'activité de la Cu/Zn SOD est significativement augmentée (p < 0.05) chez les rats DXR+IRR30 (10.1 ± 0.3 UI.mg-1 protéines) par rapport aux animaux TEM30 (8.1 ± 0.3 UI.mg-1 protéines) (figure 66).L'activité de la GSH-Px n'est statistiquement différente (p < 0.05) qu'entre les séries IRR30 (612.7 ± 37.2 mUI.mg-1
protéines) et DXR+IRR30 (747.2 ± 20.7 mUI.mg-1 protéines).
Alors que l'activité de la catalase cardiaque est significativement plus élevée chez les rats
Figure 66 : Evaluation des systèmes de défense antiradicalaires de nature enzymatique au niveau du cœur dans les groupes TEM
t=J ),
IRR (~), DXR (~) et DXR+IRR (1Sii ), 1 mois après une irradiation localisée ou sa simulation.*
p<O.05,**
p<O.Ol,***
p<O.OOl.3.2.2. Au niveau du plasma
~ Indices de peroxydation lipidique
Les taux de SRTBA plasmatiques augmentent de façon croissante entre les groupes TEM30 (3.0
±
0.2 nmol MDA.ml-1 plasma), IRR30 (3.1±
0.1 nrnol MDA.ml-l plasma), DXR30 (3.5 ± 0.2 nmol MDA.ml-1 plasma), et DXR+IRR30 (4.0 ± 0.1 nmol MDA.m1-1 plasma; p < 0.01 versus TEM30 et IRR30) (figure 67).
Un mois après l'épisode d'irradiation cardiaque, les indices de lipoperoxydation spontanée sont moins prononcés chez les animaux DXR30 (51.1 ± 4.7 % d'inhibition de la lipoperoxydation ; p < 0.01) et DXR+IRR30 (34.3 ± 4.9 % d'inhibition de la lipoperoxydation;
p < 0.001) comparés aux groupes TEM30 (73.5 ± 1.7 % d'inhibition de la lipoperoxydation) et IRR30 (73.4 ± 1.5 % d'inhibition de la lipoperoxydation). La différence est même statistiquement significative entre les groupes DXR30 et DXR+IRR30 (p < 0.05). Concernant le test de lipoperoxydation induite, la capacité inhibitrice du plasma, évaluée à 22.4 ± 2.7 %
SRTBA LPx spontanée LPx induite
Figure 67 : Evaluation de différents indices de peroxydation lipidique au niveau du plasma dans les groupes TEM (c:J ), IRR (~ ), DXR ~) et DXR+IRR (BS!!i!i ), 1 mois après une irradiation localisée ou sa simulation.
*
p<O.05,**
p<O.Ol,***
p<O.OOl.-9-Evaluation des défenses antioxydantes non en1J'matiques
La concentration en vitamine C plasmatique, et le rapport radical ascorbyle sur vitamine C ne sont pas statistiquement différents entre les 4 groupes de rats, 1 mois après irradiation
Ë
Figure 68 : Evaluation des défenses antioxydantes au niveau du plasma dans les groupes TEM (CJ), IRR (~ ), DXR (~ ) et DXR+IRR (!§III), 1 mois après une irradiation localisée ou sa simulation.
**
p<O.Ol.~ Evaluation des défenses antiradicalaires de nature en1J'matique
Les activités de la SOD et de la GSH-Px (comprise entre 6.4 ± 0.4 et 7.5 ± 0.3 ill.ml-l)
plasmatiques ne sont pas modifiées 1 mois après irradiation (figure 69).
30 8
Figure 69: Evaluation des systèmes de défense antiradicalaires de nature enzymatique au niveau du plasma dans les groupes TEM (CJ ), IRR ~), DXR (~)
et DXR+IRR (BmI), 1 mois après une irradiation localisée ou sa simulation.
DISCUSSION
1
L'objectif de notre étude consistait, 1 dans un premier tempsJ à évaluer les effets combinés de l'irradiation et d'une chimiothérapie par la doxorubicine sur la fonction cardiaque chez le rat sain. Nos résultats indiquent que la réactivité des coeurs change entre 24 heures et 1 mois après l'épisode d'irradiation ou sa simulation. A court terme (24 heures), les paramètres fonctionnels cardiaques mesurés au repos sont identiques quel que soit le groupe considéré.
Mais, face à un stress radicalaire tel que l'ischémie - reperfusion, la récupération fonctionnelle des coeurs des rats TEM24 et IRR24 se distingue de celle des rats traités par la DXR qu'ils soient irradiés ou non. L'irradiation n'exerce donc pas d'influence sur les paramètres fonctionnels en aigu. Après un mois, la réactivité cardiaque mesurée dans des conditions normales de perfusion est perturbée chez les rats traités par la DXR par rapport à IRR30 et TEM30.
En résumé, la DXR exerce une action décelable dès l'arrêt du traitement. Elle progresse dans le temps pour devenir symptomatique au repos, après 1 mois. En revanche, les effets de l'irradiation sont quasi-inexistants à 24 heures et à 30 jours. Ils évoluent beaucoup plus lentement et de manière plus insidieuse, et affecteront la fonction cardiaque uniquement à des stades plus avancés. Ces données suggèrent l'existence de mécanismes physiopathologiques différents à court et moyen termes.
Des changements majeurs surviennent pendant le suivi des animaux tout au long du protocole. Au cours du traitement par la DXR, les animaux perdent du poids (Kapelko et al 1989a; Tong et al 1991 ; Kawasaki et al 1996 ; Nagami et al 1997) à partir du quatrième jour.
Cet effet de la DXR pourrait résulter d'une baisse de la consommation alimentaire pendant le traitement (Weinberg & Singal 1987), ou découler des effets toxiques des anthracyclines sur la moelle osseuse et le tractus gastro-intestinal (Yeung et al 1989b), ou plus généralement des perturbations non spécifiques de la synthèse protéique induites par la DXR (Cappelli et al 1989). A l'arrêt de la DXR, la courbe de croissance des animaux reprend une évolution parallèle à celle des rats témoins, mais la perte de poids initiale n'est jamais compensée. Pour
pratiquement tous les rats, cette récupération partielle ne constitue pas un véritable gain de poids, mais reflète plutôt l'accumulation d'ascite (Bouhour et a11986 ; Czarnecki et a11986 ; Rirano et a11994) suite au développement d'une insuffisance cardiaque.
En mesurant le poids du cœur et des poumons, nous disposons d'index relatifs de l'insuffisance cardiaque dont souffrent les animaux. Après 30 jours, le poids des poumons chez les rats recevant l'association DXR+IRR a tendance à augmenter, signalant l'évolution possible vers un processus de congestion pulmonaire. Parallèlement, le poids du cœur tend à diminuer chez ces animaux DXR+IRR30, suggérant l'installation progressive d'un phénomène proche de l'insuffisance cardiaque. D'autres observations viennent étayer cette hypothèse. La présence de quantité importante d'ascites, d'infiltrats lipidiques et la stéatose hépatique chez les animaux ayant reçu la DXR signent l'émergence d'un état pathologique. L'aspect lactescent du plasma suggère l'existence d'une hyperlipidémie plasmatique, déjà observée par plusieurs équipes (Robison & Giri 1986 ; Thayer 1984). L'augmentation des lipides plasmatiques: triglycérides, cholestérol total, HDL et LDL, et des lipides cardiaques: triglycérides et cholestérol total est souvent associée à la cardiomyopathie induite par la DXR (Iliskovic & Singal 1997). Elle découlerait d'un syndrôme néphrotique déclenché par la DXR. Cette hyperlipidémie pourrait contribuer au développement de lésions cardiaques, soit directement par altération des parois vasculaires des cellules musculaires lisses et des cellules endothéliales ; soit indirectement par un processus athéromateux, cause possible d'ischémies subcliniques qui vont léser le myocarde (Stathopoulos et aI1996).
A court terme, les paramètres fonctionnels cardiaques mesurés en phase stationnaire à partir du modèle de perfusion en LangendorfI, sont identiques quel que soit le traitement reçu.
En dépit des perturbations biochimiques mesurables. les coeurs sont capables de maintenir une fonction cardiaque apparemment normale au repos (Wakasugi et aI1992). Nos résultats vont dans le même sens que ceux rapportés par Kapelko et al (1996) qui, en utilisant une dose totale plus faible de DXR (6 mg/kg), ne décrivent pas de modifications des paramètres fonctionnels sur des coeurs de rats perfusés selon la technique de Langendorff. Keller et al (1986) n'observent pas non plus de changement significatif de la fonction cardiaque chez le lapin dans un modèle de cardiotoxicité aiguë induite par la DXR, alors que des anomalies du métabolisme énergétique sont présentes. Après 24 heures, il a été montré que la DXR altérait l'expression de gènes nucléaires codant les protéines de production d'énergie et les protéines myofibrillaires myocardiques impliquées dans la contractilité (Ho et al 1990 ; Jeyaseelan et al
1997). En particulier, la DXR diminue sélectivement le niveau d'expression de l'ARNmessager de l'actine a. cardiaque in vivo (Papoian & Lewis 1990, 1991) et in vitro (Lewis & Gonzales 1987, 1990). Ces perturbations biochimiques, énergétiques ou génétiques pourraient participer ultérieurement au développement de la pathologie cardiaque induite par la DXR.
La plupart des investigations s'intéressant aux effets aigus de la DXR sont réalisées sur des préparations de coeurs isolés perfusés in vitro, qui sont ensuite exposés à la DXR. Elles dévoilent l'effet cardiotoxique aigu de la DXR au cours de son administration (pelikan et al 1986 ; Lambert et al 1990), mais elles ne rendent pas forcément compte de la réactivité du coeur plusieurs heures après l'arrêt du traitement. In vitro, l'exposition de fibres cardiaques pelées à la DXR se traduit par un effet biphasique (Temma et a11996 ; Bottone et aI1997). Se manifeste tout d'abord un effet inotrope positif transitoire, dû à l'interaction directe de la DXR avec les ponts de liaison actine-myosine. Et dans un deuxième temps, la DXR est responsable d'un effet inotrope négatif, qui conduit à une atténuation de la réponse contractile. L'effet inotrope positif transitoire de la DXR a déjà été décrit chez l'homme, 24 heures après la fin du traitement chez les patients à fonction ventriculaire normale (Brown et al 1989). Il se traduit par une augmentation passagère des fonctions diastolique et systolique du ventricule gauche.
Dans nos conditions, nous n'avons toutefois pas observé d'effet inotrope positif ou négatif de la DXR, 24 et 48 heures après l'arrêt du traitement.
Un mois après la fin du traitement par la DXR, la fonction cardiaque au repos des rats traités est modifiée. Elle se manifeste dans notre modèle par une baisse significative du débit coronaire, qui pourrait avoir plusieurs origines : résulter de la présence d'un oedème périvasculaire, soit découler de l'hyperlipidémie susceptible de favoriser un processus athéromateux ou d'altérer directement les parois vasculaires des artères coronaires.
Responsable d'une augmentation des résistances vasculaires coronaires, cette altération de la distribution du débit coronaire au sein du myocarde peut être à l'origine du développement d'ischémies localisées, capables d'aggraver la cardiomyopathie à la DXR, et précipiter le
Responsable d'une augmentation des résistances vasculaires coronaires, cette altération de la distribution du débit coronaire au sein du myocarde peut être à l'origine du développement d'ischémies localisées, capables d'aggraver la cardiomyopathie à la DXR, et précipiter le