MODELES EXPERIMENTAUX

II!. 1. Introduction

De nombreuses études expérimentales ont été menées chez le lapin blanc (New Zealand) car il permet de reproduire les mêmes lésions que celles observées chez l'homme tant au niveau du péricarde que du myocarde. Ce modèle convient aussi parfaitement à l'étude de la cardiotoxicité induite par la doxorubicine, et des interactions potentielles entre doxorubicine et irradiation (Fajardo & Stewart 1980).

II!.

Caractéristiques des altérations expérimentales

Elles ont été décrites principalement à partir des travaux de Fajardo et Stewart (1980) chez le lapin. Les animaux étaient irradiés par une source de rayons X délivrée sur plus de 90 % du volume du coeur et de la surface du péricarde. Ont été expérimentées des doses uniques de 12 à 82.5 Gy ou des traitements fractionnés correspondant à des doses totales de 39 à 108 Gy (en 12 fractions sur 28 jours). Après une dose unique de 20 Gy, 87 % des animaux développent une fibrose péricardique et 68 % une infiltration péricardique. Lorsque la dose varie de 12 à 82.5 Gy, l'incidence et la sévérité des péricardites augmentent proportionnellement à la dose, dévoilant une relation effet-dose. La fibrose myocardique évolue d'une façon similaire.

Les expériences les plus intéressantes sont celles qui ont été réalisées dans des intervalles de doses de 18 à 20 Gy en dose unique, ou de 54 Gy délivrés en 12 fractions sur 28 jours. Dans les 2 cas, la cinétique d'apparition des évènements et la morphologie des lésions sont similaires.

- Entre 6 et 48 heures après irradiation, apparaît un exsudat inflammatoire aigu de granulocytes dans toutes les couches du myocarde (péricarde, épicarde, myocarde et endocarde), qui pourrait rappeler la pancardite radique aiguë de l'homme.

- Cet exsudat se résorbe spontanément en 3 à 5 jours sans laisser de lésions.

- Puis succède une période de latence du troisième au soixante-dixième jour, où aucune altération morphologique, ni manifestation clinique ne sont décelables.

- Après 70 jours, une fibrose péricardique progressive se développe chez 87 % des animaux, provoquant un épaississement du péricarde aux dépens de la couche adipeuse externe. La fibrose s'accompagne dans 68 % des cas d'une accumulation progressive de liquide dans le sac péricardique. La moitié des animaux atteints d'une effusion péricardique présente un syndrôme de "tamponnade" et un tableau de défaillance cardiaque avec effusion pleurale, ascite, et une congestion viscérale en particulier au foie.

Débute également au 70^ème jour une fibrose myocardique diffuse progressive multifocale, avec des zones de taille variable, qui s'étendent généralement à une surface limitée du myocarde ventriculaire. Ces caractérisiques sont là encore très proches de celles observées chez l'homme.

Les lésions péricardiques et myocardiques ne sont pas associées à un infiltrat cellulaire inflammatoire, ni à un dépôt de fibrine myocardique.

Pancardite Période Stade Mort

Sévérité des lésions ^aigüe de latence tardif

+ + + +

4

if "\ t····_··

Péricarde 2 Myocarde

.J

0

.:

1 2 3 4 5 50 70 90 110 130 Temps après irradiation Gours)

150

Figure 11 : Développement des MeIR en fonction du temps chez le lapin après une dose unique de 20 Gy délivrée à JO (schéma emprunté à Stewart & Fajardo 1984).

Les courbes indiquent la sévérité des lésions au niveau du péricarde et du myocarde.

IIl. 3. Pathogénèse des

expérimentales

IlL3 .1. Mécanismes de l'exsudat et de la fibrose péricardigue

Ils ne sont pas encore établis de façon définitive. En augmentant la perméabilité des capillaires, et en inhibant les mécanismes fibrinolytiques locaux, l'irradiation favoriserait

respectivement l'apparition d'un exsudat et l'accumulation de fibrine in situ à l'origine de la survenue de l'exsudat fibrineux. La fibrose surviendrait lorsque l'exsudat fibrineux est progressivement envahi par le collagène.

ID.3.2. Mécanismes de la fibrose myocardique

L'irradiation provoque un gonflement du cytoplasme des cellules endothéliales capillaires, conduisant à l'obstruction progressive de la lumière des capillaires, et/ou à des dégradations de la membrane plasmique des cellules endothéliales. Ces altérations facilitent la destruction des capillaires par rupture, ou oblitération par un thrombus de plaquettes et fibrine.

Ces perturbations sont maximales au 40^ème jour puis régressent jusqu'à la fin de la période de latence, au 70^ème jour. Bien qu'un mécanisme compensatoire de remplacement des cellules endothéliales soit mis en place, il ne parvient pas nécessairement à reconstruire le réseau capillaire endommagé. Ces évènements peuvent se traduire par une perte des capillaires myocardiques après 100 jours, et par une déficience du système micro circulatoire. Une ischémie consécutive à une microcirculation insuffisante s'installe et peut conduire à la fibrose.

Après une irradiation fractionnée, la réponse tissulaire n'est pas synchrone et des réparations de lésions sublétales se produisent entre les fractions. Cependant la séquence lésions endothéliales - perte capillaires - ischémie - fibrose reste identique.

III. 4. Autres observations expérimentales

L'exposition de cœur de lapin à une dose de radiation plus importante de 30 Gy, délivrée en une dose unique se caractérise toujours à la phase aiguë par la survenue d'un exsudat de granulocytes dans l'épicarde et le myocarde (Maeda 1980). Mais, l'exsudat apparaît plus tôt et dure plus longtemps qu'après une dose unique de 20 Gy (Stewart & Fajardo 1980).

Les mitochondries myocytaires sont également sévèrement endommagées, probablement par un effet direct des radiations. Des mitochondries géantes, d'un diamètre supérieur à 3.8 !lm, ont déjà été observées dans les myocytes cardiaques irradiés chez l'homme.

Chez le chien beagle une dose unique de 12.2 Gy déclenche l'apparition d'une effusion péricardique dans les 6 mois qui suivent l'irradiation cardiaque. Une dose unique de 15 Gy induit une "tamponnade" cardiaque dans les mêmes délais (Gavin & Gillette 1982). Ces doses,

inférieures à celles nécessaires chez le lapin, soulignent les différences inhérentes à l'espèce. De même, les chiens irradiés présentent régulièrement des nécroses myocardiques retardées avec hémorragies, alors qu'elles sont rarement retrouvées chez l'homme et le lapin.

De manière globale, la réponse fonctionnelle du coeur et des vaisseaux sanguins à une irradiation totale se traduit par le maintien du débit cardiaque jusqu'à un stade avancé, alors que des perturbations précoces de l'ECG sont observées.

Les résistances périphériques et la pression sanguine augmentent dans les jours qui suivent une irradiation régionale. A l'inverse, elles diminuent après une irradiation totale. Cependant, la baisse de pression sanguine au niveau périphérique, après irradiation totale, est associée au maintien de la pression centrale, suggérant un mécanisme compensatoire. Une irradiation totale avec des doses uniques de l'ordre de 10 Gy a tendance à perturber les mécanismes neurorégulateurs. Elle peut être responsable de la mort subite observée après une exposition accidentelle à des doses massives. Ainsi, le lapin exposé à des doses uniques de 80 Gy développe ce "syndrôme cardiovasculaire aigu" de l'irradiation (Stewart & Fajardo 1984).