113. Mécanismes physiopathologiques
IV. FACTEURS DE RISQUE: ROLE DES ANTHRACYCLINES
IV.2. Manifèstations de la cardiotoxicité aux anthracyclines
IV.2.1. En clinique humaine -9- Toxicité aiguë
Elle survient pendant ou immédiatement après l'injection du produit (Brown et al 1989). Son caractère réversible et bénin n'impose généralement pas l'arrêt du traitement. Elle se manifeste par des modifications de l'ECG, de fréquence variable selon les auteurs (0 à 40 %).
Sur le plan clinique, les patients sont sujets à des hypotensions, des tachycardies ou d'autres arythmies. Ces perturbations seraient provoquées par un relargage d'histamine et de catécholamines (Escudier 1994).
-9- Toxicité chronique, cumulée
Elle survient plusieurs semaines ou mois après la dernière injection de la molécule, en moyenne 33 jours après, avec des extrêmes de 0 à 231 jours (Von Hoff et al 1979). Le tableau clinique non spécifique est celui d'une cardiomyopathie non obstructive, qui évolue à long terme vers une insuffisance cardiaque sévère.
La cardiotoxicité est proportionnelle à la dose cumulée administrée (Buzdar et 0/1985).
Pour la DXR., son incidence évolue de 0.3 % pour une dose de 500 mg/m2, à 10-20 % pour une dose de 500 à 600 mg/m2• Elle avoisine 30-50 % au-delà de 600 mg/m2• Cette toxicité cumulative fait reconunander des doses maximales d'utilisation de 550 mg/m2 pour la DXR.
Divers facteurs de risque favorisent la survenue d'une cardiomyopathie aux anthracyclines (Von Hoff et al 1979) : l'âge, principalement les jeunes enfants (Bu'Lock et al 1995) et les personnes de plus de 70 ans ; la radiothérapie médiastinale concomitante, surtout si elle est réalisée dans les 6 mois qui précèdent ; l'association à d'autres anticancéreux (cyclophosphamide, bléomycine, ... ); les antécédents de maladies cardiaques (hypertension artérielle, ... ) ; et la malnutrition.
Sur le plan histologique, les altérations cardiaques se manifestent par une dégénérescence cardiomyocytaire. Elle se caractérise par une perte des myofibrilles souvent associée à une vacuolisation du cytoplasme, une atrophie des cardiomyocytes, un oedème interstitiel avec une fibrose (Mortensen et al 1986), une dilatation des structures du réticulum sarcoplasmique, et des mitochondries plus petites ou avec une matrice moins dense.
L'importance des lésions dépend de la dose cumulée totale et de la répartition dans le temps des injections de DXR. Cependant, il existe une grande variabilité individuelle.
~ Surveillance
Elle est indispensable, compte tenu de la gravité potentielle des accidents cardiaques (Schwartz et al 1987), et de l'absence de thérapeutique préventive démontrée. Actuellement, l'évaluation des fonctions diastolique et systolique du ventricule gauche (VG) constitue l'indice le plus sensible de détection de la cardiotoxicité à la DXR. Pour certaines équipes, la fonction diastolique du
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est altérée avant la fonction systolique, et pourrait servir de marqueur précoce (Lee et al 1987 ; Marchandise et al 1989). Cette hypothèse est toutefois contreversée (Cottin et al 1995 et 1996 ; Palmeri et al 1986 ; Mac Killop et al 1983) alors qu'un consensus commun reconnaît l'existence d'une atteinte systolo-diastolique ventriculaire gauche, qw persiste dans le temps. Les différents moyens d'investigation clinique reposent sur :-
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s'il ne permet pas un diagnostic précoce de la cardiotoxicité, il est indispensable au départ pour identifier l'existence de troubles du rythme ou de la conduction, c'est-à-dire pour déceler les facteurs de risque éventuels présentés par les patients.-J'~Ç..h.Qgr~12.Q!~ 9..ar<!i~~
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cet examen non invasU: fiable et reproductible permet le dépistage précoce des altérations myocardiques, notamment des perturbations diastolique et systolique du ventricule gauche. Une baisse de plus de 15 % des valeurs par rapport à celles de base, ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 45 % imposent l'arrêt du traitement.-}~gi~~~ti~~.!ù~ _c~dia.9.!!e : le plus souvent réalisée au technétium, cet examen fiable et reproductible, est très sensible pour calculer la fraction d'éjection ventriculaire gauche et reste la méthode de référence.
-1l!..12iQ2.sie_e.!.lg~Y..92~gig,!e~e!.cJl~~e : elle permet de corréler les lésions anatomiques aux observations cliniques, et de graduer les lésions histologiques. De par sa nature invasive, son application n'est pas dénuée de risque et n'est pas réalisée en pratique courante. Son interprétation peut s'avérer délicate, car les grades histologiques ne sont pas toujours parfaitement corrélés à la clinique.
-9- Corrélations anatomo-cliniques
Une relation proportionnelle relie les altérations histologiques aux doses cumulatives totales administrées. Mais les mesures de performance cardiaque sont mieux corrélées à l'histologie qu'à la dose (Bristow et al 1981). En effet, il faut atteindre une dose "critique" de DXR. correspondant à un certain degré d'altération myocardique, pour que les dysfonctionnements cardiaques s'expriment. Après ce "seuil", la fonction cardiaque décline rapidement. Les mesures invasives de la fonction cardiaque sont mieux corrélées à la dose et l'histologie que les mesures non invasives.
Cependant, l'expression de la cardiopathie aux anthracyclines reste très hétérogène. Les manifestations cliniques de la cardiotoxicité à la DXR ne sont pas toujours associées à des altérations histologiques visibles (Isner et al 1983). Et inversement, il peut exister des signes histologiques de cardiotoxicité sans manifestation clinique apparente, établissant la notion de seuil.
Ainsi, il s'avère essentiel d'étudier la performance cardiaque à l'effort car, lorsque les anomalies apparaissent au repos, la détérioration de la fonction cardiaque progresse rapidement. En cela, la mesure non invasive de la fraction d'éjection par les méthodes isotopiques a prouvé son intérêt.
-9- Conclusion
Après évaluation de la fonction ventriculaire gauche et en l'absence d'anomalie spécifique, une dose maximale de DXR de 550 mg/m2 peut être administrée. Au-delà de cette dose, ou en présence de facteur(s) de risque, une nouvelle évaluation de la fonction ventriculaire gauche est réalisée avant chaque cure de chimiothérapie et comparée à la mesure initiale.
IV.2.2. Dans les modèles expérimentaux
L'administration d'anthracyclines chez l'animal sain provoque des dysfonctionnements cardiaques systolique et diastolique (Oison & Mushlin 1990 ; Cottin et al 1994). Sur les préparations cardiaques isolées, des anomalies similaires sont retrouvées, objectivées par des perturbations de la contractilité, de la relaxation et de la compliance cardiaque. L'intensité du dysfonctionnement dépend de la durée d'exposition.
Au niveau subcellulaire, les atteintes ultrastructurales les plus précoces concernent le réticulum sarcoplasmique et les mitochondries (OIson & Mushlin 1990). La sévérité des lésions
progressent en quelques jours, pour aboutir à la dégénérescence vacuolaire du réticulum sarcoplasmique, au gonflement et la rupture des mitochondries (Singal et al 1987). Ces altérations vont désorganiser les myofibrilles contractiles, puis initier un processus dégénératif caractéristique. Au niveau du sarcolemme, les anthracyclines perturbent l'homéostasie du calcium, en inhibant l'échangeur Na+/Ca2+ ou la Ca2+-ATPase (Temma et al 1996, 1997).