Mécanismes envisageables de cardiotoxicité aux anthracyclines

La physiopathologie de la cardiotoxicité des anthracyclines est multifactorielle. Mais 2 mécanismes jouent un rôle majeur :

- la formation de radicaux libres directement toxiques sur les myocytes,

- les altérations des flux calciques membranaires par les anthracyclines et/ou de leurs métabolites.

IV.3.1. Formation de radicaux libres -9-Arguments favorables

L'implication des radicaux libres dans la cardiotoxicité aux anthracyclines est suggérée par plusieurs observations: l'augmentation de la lipoperoxydation dans le tissu cardiaque sain et les préparations isolées traités par la DXR, l'efficacité de certains piégeurs de radicaux hbres à réduire la létalité et la sévérité des lésions induites par les anthracyclines, ...

A la phase aiguë, l'oxydation des acides nucléiques par les radicaux libres n'entraîne pas de répercussions cardiaques, tant que les myocytes peuvent réparer ou remplacer les enzymes et protéines importantes. Si les anthracyclines et/ou leurs métabolites ne sont pas rapidement éliminés des myocytes, ils peuvent servir de générateurs chroniques de radicaux libres. Ces derniers vont continuer à altérer les macromolécules et organites jusqu'à ce que la réserve fonctionnelle soit déplétée et permette l'expression des dysfonctions cardiaques .

.ç. Production d'espèces radicalaires à partir de la DXR

Il existe 2 voies de formation des radicaux libres à partir de la DXR (Keizer et al 1990) : - l'une dépend de la formation de radicaux semi-quinones, générés au cours du "cycle redox"

médié par les flavoprotéines. Ce cycle joue un rôle important dans la cytotoxicité de la DXR.

En présence d'oxygène moléculaire, il est très rapide et conduit à la formation de grandes quantités d'anions superoxydes (figure 12).

xanthine!

xanthine oxydase

( DXR: forme quinone )

o

Lésions de l'ADN

. l

NADHINADH DHase

C-OR

O

•

~

H3C-O

o

NADP+

Peroxydatior lipidique

NADPH F

NADP+

NAD+

acide urique

·OH ^O2

H3C-O OH 0 - sucre ( DXR : forme semi-quinone )

Figure 12 : Mécanismes de formation de radicaux libres à partir de la DXR par le cycle redOx. La DXR sous forme quinonique accepte un électron d'un composé donneur pour générer la forme radicalaire semi-quinonique de la DXR. Les donneurs d'électrons sont de nature diverse: NADPH, NADH, ou la xanthine au cours d'une réaction catalysée respectivement par le cytochrome P₄₅₀ réductase, la NADH déshydrogénase (DHase) ou la xanthine oxydase. La DXR radicalaire est re-transformée sous forme quinone en transférant son électron à l'oxygène moléculaire qui va produire l'anion superoxyde.

Ce dernier est ensuite dismuté en peroxyde d'hydrogène qui est décomposé (en présence de traces de métaux) en radical hydroxyle. Ces radicaux libres oxygénés peuvent attaquer les lipides membranaires et l'ADN.

- l'autre dépend du complexe fer-DXR., avec 2 voies possibles de formation d'espèces radicalaires selon qu'il existe ou non un système réducteur. La formation d'espèces radicalaires par la voie indépendante des thiols semble peu probable, du fait de leur abondance dans le milieu intracellulaire (figure 13).

NADP+ tant que les composés réduits sont en

quantité suffisante. poursuivre indéfiniment. En l'absence de système réducteur, DXR - Fe³⁺ peut réduire son fer par un réarrangement intramoléculaire en oxydant sa partie hydroquinone conduisant à la formation d'un radical semi-quinone oxydé de la DXR, ou en oxydant le carbone en position 9 de la chaîne latérale. Cette réduction intramoléculaire du fer

est probablement catalysée par l'ADN. L'oxydation complète de la chaîne latérale produit la DXR-'COOH.

1-Actions délétères des radicaux libres sur la fonction cardiaque

La toxicité cardiaque de la DXR résulterait de son accumulation dans le tissu myocardique, en particulier au niveau de l'enveloppe nucléaire, dans le cytosol et le réticulum sarcoplasmique, qui forment alors des sites privilégiés de production d'espèces radicalaires à partir de la DXR.

La DXR est également incorporée dans les mitochondries des myocytes cardiaques où elle est transformée en dérivés radicalaires. Etant donné l'abondance des mitochondries au sein des myocytes, ces processus rendent ces cellules vulnérables à l'action des radicaux libres générés.

Les semi-quinones formées dans les mitochondries cardiaques réagiraient plutôt avec H202 que O2 pour produire -OH. Si la présence de -OH dans le milieu intracellulaire n'a jamais été démontrée, la nature des lésions qui débutent au niveau du réticulum sarcoplasmique et des mitochondries suggèrent la formation et l'implication des radicaux libres dans la cardiotoxicité àlaDXR.

IV.3.2. Perturbations des mouvements calciques myocytaires 1-Rôle des anthracyclines

La pathogénèse de la cardiotoxicité aux anthracyclines impliquerait initialement une déplétion en calcium myocardique, aboutissant au développement de l'insuffisance cardiaque congestive. Ces perturbations de l'équilibre du Ca²⁺ intracellulaire peuvent être tenues pour responsables de dysfonctionnements mitochondriaux, d'une déplétion en composés phosphates énergétiques, et d'une perturbation des mécanismes qui régulent la contractilité myocardique.

1-Rôle des métabolites des anthracyclines

Les métabolites en Cl3-hydroxylés (Cn-OH) pourraient participer à l'action cardiotoxique des anthracyclines (Danesi et al 1986 ; Monti et al 1986). Ils sont produits au sein des myocytes cardiaques sous l'action de réductases cytoplasmiques, qui réduisent le groupement carbonyle en Cl3 des anthracyclines en fonction hydroxylée pour former le doxorubicinol. Le doxorubucinol, plus que la DXR, serait responsable de la cardiotoxicité tardive. Après administration de DXR, les taux plasmatique et cardiaque de DXR atteignent un maximum dans les heures qui suivent, puis déclinent rapidement en quelques jours. Par contre,

la concentration en doxorubicinol augmente progressivement dans les 24 heures qui suivent l'injection de DXR et s'accumule au sein du tissu cardiaque.

Le doxorubicinol agirait en tant qu'inhibiteur puissant des pompes ioniques du RS (sur l'ATPase Ca²+ dépendante), des mitochondries (sur la pompe à protons fOf!, une ATPase Mg²+_

dépendante) et du sarcolemme (ATPase Na+JK+ dépendante, et l'échangeur Na+/Ca²+), alors que l'action de la DXR sur ces pompes ioniques est considérée comme faible. En inhibant la Ca²+-ATPase du RS et la synthèse d'ATP par les mitochondries, le doxorubicinol empêche le stockage du Ca²+ dans le RS. Ces effets perturberaient les fonctions diastolique et systolique du cœur, favorisant l'apparition d'un dysfonctionnement cardiaque à plus long terme.

IV.3.3. Autres hypothèses

.ç,.

Comme les anthracyclines perturbent le métabolisme de l'acide arachidonique, les prostaglandines, les thromboxanes ou les leucotriènes pourraient médier la toxicité aux anthracyclines (OIson & Mushlin 1990). Si les prostaglandines peuvent favoriser le chirniotaxisme, augmenter la perméabilité des membranes cellulaires et altérer le débit coronaire, elles ont peu d'effets directs sur la fonction cardiaque .

.ç,.

Libérée des mastocytes après l'exposition à la DXR ou aux radicaux libres, l'histamine augmenterait l'influx calcique par l'intermédiaire des récepteurs H2 et favoriserait la survenue d'arythmies via les récepteurs Hl (OIson & Mushlin 1990). Toutefois, l'exposition aiguë ou chronique à l'histamine ou aux agents libérant de l'histamine n'exerce pas de cardiotoxicité

similaire aux anthracyclines.

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ETUDE IN VITRO DES INTERACTIONS