Nouvelles strat´egies : th´erapeutiques cibl´ees

Les nouvelles strat´egies th´erapeutiques cibl´ees exploitent les diff´erences mol´eculaires qui existent entre des cellules tumorales et des cellules normales, et tentent de g´en´erer un index th´erapeutique en ciblant des g`enes ou des prot´eines exprim´ees (mut´ees, surexprim´ees. . . ) sp´eci- fiquement dans les tumeurs (voir par exemple les revues Ross et al.,2004,Sawyers,2004).

Mol´ecules classiques (interagissant avec des prot´eines)

Bien souvent il s’av`ere que ces mol´ecules n’ont pas d’activit´ecytotoxique, mais plutˆot une activit´e cytostatique, r´eversible. Leur toxicit´e cellulaire pour les tissus non tumoraux est donc peu importante. Ces agents th´erapeutiques sont de plus en plus souvent utilis´es en synergie avec des mol´ecules cytotoxiques. Les effets des deux types de traitement se compl´etant, ceci permet d’administrer des doses moins importantes de m´edicaments cytotoxiques dont les effets ind´esirables sont alors diminu´es.

Les objectifs de ces strat´egies sont les suivants :

– Proposer de nouvelles th´erapeutiques pour les cancers ne r´epondant pas `a la chimio- th´erapie classique,

– Diminuer les effets secondaires des chimioth´erapies, par rapport `a ceux dus aux mo- l´ecules cytotoxiques,

– ´Eviter le d´eveloppement de r´esistances aux chimioth´erapies,

– Obtenir une meilleure ad´equation du traitement avec les caract´eristiques intrin- s`eques du cancer pr´esent´e par le patient.

L’av`enement de cette nouvelle `ere de la th´erapeutique anti-canc´ereuse n’a ´et´e rendu possible que tr`es r´ecemment, grˆace `a la conjonction des ´ev´enements suivants :

– D´eveloppement exceptionnel des biotechnologies : mise sur le march´e de produits de nouveaux types (prot´eines recombinantes, anticorps monoclonaux humanis´es. . . ), uti- lisation de nouvelles techniques de conception de mol´ecules actives,

– Am´elioration des outils diagnostiques, arriv´ee dans les services hospitaliers de tech- niques jusque l`a r´eserv´ees aux laboratoires de recherche : g´enotypage, PET-scan, puces `a ADN/ARN. . .

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36 Strat´egies th´erapeutiques anti-tumorales

Fig. 1.4 – Imatinib ins´er´e dans le site ATP de la kinase Abl. Structure PDB : 1IEP (Nagar et al., 2002).

Le choix des cibles constitue l’une des questions sous-jacentes les plus importantes `a ces nouvelles strat´egies th´erapeutiques. L’id´ee de base consiste `a identifier une prot´eine cl´e de l’´etat tumoral (dont l’activit´e ou le niveau d’expression est tr`es sp´ecifique de cet ´etat), et `a s’en servir comme cible th´erapeutique : il s’agit donc d’inhiber l’activit´e de cette prot´eine `a l’aide d’une mol´ecule administrable au patient. Les strat´egies bas´ees sur le m´ecanisme mˆeme de la division cellulaire, exploit´ees par les chimioth´erapies classiques, doivent ˆetre compl´et´ees par de nouvelles strat´egies visant `a inhiber des cibles dont la d´er´egulation joue un rˆole crucial dans la division cellulaire incontrˆol´ee. D’importantes recherches ont ´et´e men´ees pour concevoir des mol´ecules inhibant les voies de signalisation impliqu´ees dans la division cellulaire et dans l’apoptose, qui sont d´er´egul´ees dans les cancers. Ces mol´ecules ont pour but d’annuler les effets des transformations de proto-oncog`enes en oncog`enes. De mˆeme, il serait ´egalement int´eressant de restaurer l’activit´e des prot´eines suppresseurs de tumeurs, lorsque cela est possible13. La restauration de l’expression de ces g`enes suppresseurs de tumeur par th´erapie g´enique a donn´e de bons r´esultats aux cours d’essais cliniques r´ecents (McNeish et al.,2004).

Principales cibles Les principales cibles qui ont jusqu’`a pr´esent ´et´e ´etudi´ees dans le cadre de la conception de nouvelles classes d’anti-canc´ereux sont les suivantes :

1. R´ecepteurs aux facteurs de croissance `a activit´e tyrosine kinase L’objectif est soit d’empˆecher la fixation du ligand sur ces r´ecepteurs, soit d’inhiber sp´ecifiquement l’activit´e tyrosine kinase des r´ecepteurs mut´es oncog`enes (Noble et al.,2004).

– VEGFR (impliqu´e dans l’angiog´en`ese tumorale) :

– bevacizumab (Avastin➤, anticorps monoclonal dirig´e contre VEGF, Willett et al.,

2004)

13. Par exemple dans le cas de l’infection par le Papillomavirus, dont les prot´eines E6 et E7 inhibent les prot´eines p53 et pRB, il peut ˆetre int´eressant de chercher `a empˆecher cette inhibition. Dans le cas des d´el´etions g´enomiques de ces g`enes, une restauration de leur expression par th´erapie g´enique serait ´egalement appropri´ee.

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– SU5416 (inhibiteur de l’activit´e kinase de Flk-1/KDR (VEGFR-2), abandonn´e en 2002,

voir Fong et al.,1999)

– PTK787/ZK 222584 (inhibiteurs de l’activit´e kinase de VEGFR-1 et VEGFR-2, en phase III de d´eveloppement clinique,Wood et al.,2000)

– HER2 (membre de la famille des EGFR, impliqu´e dans certains cancers du sein et de la prostate, ou associ´e avec un mauvais pronostic) :

– trastuzumab (Herceptin➤, anticorps monoclonal humanis´e dirig´e contre le r´ecepteur HER2,Baselga et al.,1998,Cho et al.,2003)

– EGFR (Yarden,2001,Harari,2004)

– cetuximab (Erbitux➤, anticorps monoclonal, Huang et al., 1999, Ciardiello et al.,

1999)

– gefitinib (Iressa➤,Ciardiello et al.,2000), inhibiteur de l’activit´e tyrosine kinase, – erlotinib (Tarceva➤,Ng et al.,2002)inhibiteur de l’activit´e tyrosine kinase, – FGFR (plusieurs mol´ecules sont en cours d’´evaluation pr´eclinique et clinique) 2. Prot´eines `a activit´e kinase

– Bcr/Abl (impliqu´ee dans la leuc´emie my´elo¨ıde chronique `a chromosome de Philadelphie t(9, 22)) et c-Kit (impliqu´ee dans les GIST, tumeurs stromales gastro-intestinales) sont inhib´ees au niveau du site de liaison `a l’ATP de leur domaine kinase, par imatinib (Gleevec➤,Druker,2004)

– PI3K : inhib´e par la mol´ecule Wortmannin (Arcaro & Wymann,1993)

– Autres kinases de la signalisation cellulaire en cours de d´eveloppement clinique en tant que cibles : Aurora (inhibiteurs : voir p. 92), Raf (Rudin et al., 2001), p38 MAPK (Hi-

deshima et al., 2003), Akt (Mitsiades et al., 2004), CDKs (Senderowicz, 2003), PTEN

(Sansal & Sellers,2004), PDK-1 (Storz & Toker,2002,Alessi et al.,2004)

3. Phosphatases Certaines phosphatases impliqu´ees dans la r´egulation de la progression du cycle cellulaire ont ´et´e valid´ees comme cibles en oncologie : cdc25A/B (Eckstein,2000) ou encore PTP1-B (Yang et al.,1999).

4. Prot´eines anti-apoptotiques Le m´ecanisme carcinog`ene implique souvent une activa- tion de facteurs anti-apoptotiques. Certaines prot´eines impliqu´ees dans l’apoptose ont ´et´e valid´ees comme cibles, et des mol´ecules inhibant ces prot´eines sont actuellement en d´eve- loppement clinique :

– APO2L / TRAIL (Nagane et al.,2001) – Trail-R1

– Bcl-2 (Zhang,2002)

– prot´eines de la famille des IAP (Inhibitor of Apoptosis Protein) 5. Autres cibles

– Hsp90 (prot´eine chaperone Beliakoff & Whitesell,2004)

– HIF-1 (facteur de transcription impliqu´e dans la r´eponse `a l’hypoxieYeo et al.,2004) – HDAC (histone d´e-ac´etylase, prot´eine impliqu´ee dans la modification de l’accessibilit´e `a

la transcription de l’ADN, voir par exempleVigushin & Coombes,2004)

– mTOR (cible de la Rapamycine, dont le rˆole mol´eculaire est encore mal connu,Yu et al.,

2001,Rowinsky,2004,Carraway & Hidalgo,2004).

– Ras (Cohen et al.,2000,Lerner et al.,1995)

– p53/MDM2 (MDM2 est une prot´eine exer¸cant une r´egulation n´egative de l’activit´e pro- apoptotique de p53 ; l’inhibition de l’interaction p53/MDM2 a ´et´e r´ecemment valid´ee comme ´etant une cible prometteuse, dans le cadre de la conception d’inhibiteurs d’in-

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teractions prot´eine-prot´eine, voir notamment Vassilev et al., 2004, Klein & Vassilev,

2004)

Inhibition cibl´ee de la traduction prot´eique

Une approche diff´erente et relativement r´ecente consiste en l’utilisation d’oligonucl´eotides pour inhiber la production de prot´eines particuli`eres. La plupart des cibles cit´ees ci-dessus se prˆetent th´eoriquement `a cette approche. Cette strat´egie repose sur l’utilisation d’ARN anti- sens ou d’ARN interf´erents (siRNA, shRNA. . . ). De courts fragments d’ARN, homologues `a l’ARNmcodant pour la prot´eine cibl´ee, sont administr´es (sous formes prot´eg´ees pour ´eviter leur

d´egradation), p´en`etrent dans la cellule, et venant s’hybrider sur l’ARNm, vont provoquer sa

d´egradation par un m´ecanisme r´ecemment ´elucid´e (Hannon,2002). Cette technique s’apparente bien ´evidemment `a celle d´evelopp´ee notamment par H´el`ene (1994), qui repose sur l’utilisation d’oligonucl´eotides modifi´es, ´egalement homologues `a des ARNm et dont l’hybridation sur cet

ARNm va provoquer l’arrˆet de la transcription.

Ces nouvelles techniques consistent donc `a utiliser un oligonucl´eotide comme agent permet- tant d’inhiber (de fait) la fonction d’une prot´eine. Cette approche n’est donc pas `a proprement parler `a classer dans la mˆeme cat´egorie que la th´erapie g´enique, puisqu’elle n’a a priori pas d’ef- fet transmissible g´en´etiquement. Plusieurs essais cliniques de phases avanc´ees sont actuellement en cours, utilisant une telle technologie.