Nanoparticules scintillantes pour la PDTX

Le principe de la PDTX repose sur l’utilisation de matériaux "scintillants"i.e.capables d’absorber

une radiation ionisante et d’émettre de la luminescence dans le domaine UV-visible à une longueur

d’onde correspondant au spectre d’absorption du photosensibilisateur utilisé (Figure 37)[195].

FIGURE37 – Principe du mécanisme de conversion de l’énergie dans un scintillateur. Le processus de

scintillation peut-être divisé en trois phases consécutives : 1. conversion (et multiplication), 2.

trans-port, 3. luminescence. Ce processus se déroule à des niveaux d’énergies électroniques impliquant la

bande de valence et de conduction du matériau séparée par une large bande interdite nécessitant

un apport d’énergie très intense pour faire sauter un électron de la bande de valence à la bande de

conduction. Pendant la phase 1, l’interaction entre un photon de haute énergie (100 keV et 1 MeV)

et le matériau se produit par effet photoélectrique ou Compton, en dessous de 100 keV l’effet

photo-électrique est d’une importance majeure. Plusieurs paires électrons-trous (respectivement cercle noir

et blanc) sont créées par le passage d’un électron de la bande de valence à la bande de conduction

et thermalisées. Lors de la phase 2, les paires migrent à travers le matériau et des pertes d’énergies

se produisent par transfert non radiatif. La phase 3 consiste en l’emprisonnement des paires dans

le centre de luminescence et y cèdent leur énergie par différents processus rapides ou non

entrai-nant l’émission de rayonnement UV-visible, qui dans le cas d’un transfert lent mène au phénomène

dafterglowou luminescence rémanente.

Les nanoparticules scintillantes sont déjà beaucoup utilisées dans le domaine de la sécurité et du

diagnostic médical en tant que détecteurs de rayonnements ionisants[196].

Le processus de scintillation au sein d’une nanoparticule scintillante se déroule en quatre étapes :

1. d’abord la conversion de la radiation incidente en un large nombre de paires électron-trou,

2. puis le transfert de l’énergie des paires électrons-trou au centre luminescent,

3. ensuite l’émission dans le domaine UV-visible,

4. et le transfert d’énergie au photosensibilisateur.

La gamme d’énergie du rayonnement incident qui excite le scintillateur a son importance dans

l’efficacité du mécanisme de scintillation. Lors de l’utilisation de rayonnements X pour activer un

ma-tériau scintillant, l’effet photoélectrique est à privilégier car il favorise la formation de paire

électron-trou en arrachant des électrons dans les orbitales internes. L’effet Compton, correspondant à une

absorption partielle de l’énergie, est à éviter car il limite le rendement lumineux[196].

L’émission de luminescence doit être à une longueur d’onde en concordance avec le spectre

d’ab-sorption du photosensibilisateur afin de l’exciter et donc générer un effet photodynamique. La

re-cherche s’est donc concentrée sur le développement de nanomatériaux scintillants, qui convertissent

les photons X de haute énergie en lumière UV/visible à une longueur d’onde de 400 nm environ

correspondant à la bande d’absorption maximale des porphyrines.

Nanoparticules scintillantes

L’équipe de Chenet al., en 2006, sont les premiers à décrire en détail le principe de PDTX sur

des nanoparticules composées d’halogènes et d’alcalino-terreux dopés avec un lanthanide[197]. Les

preuves de concept d’une luminescence prolongée qui persiste, de 10 min à plusieurs heures, après

l’arrêt de la source d’excitation, ainsi que celle d’un transfert non radiatif par FRET (Förster Resonance

Energy Transfer) entre la nanoparticule scintillante (Cadmium-Selenium) et le photosensibilisateur

(porphyrine) y sont données.

Cette étude permet également d’élaborer un cahier des charges des nanoparticules scintillantes, qui

doivent regrouper les caractéristiques fondamentales suivantes :

– une bonne dispersion ainsi qu’une stabilité dans un environnement biologique,

– une synthèse accessible permettant un chargement du photosensibilisateur facile et solide,

– un bon rendement de luminescence pour le scintillateur qui dépend principalement de sa

fa-brication et de l’énergie des rayonnements X utilisés[196],

– un bon chevauchement spectral entre l’émission du scintillateur et l’absorption du

photosensi-bilisateur, duquel découle

– un bon rendement de transfert d’énergie scintillateur/photosensibilisateur et un bon

rende-ment quantique d’oxygène singulet.

Ces nanoparticules scintillantes peuvent fournir deux effets différents : une augmentation du

dé-pôt de dose dû à la présence d’éléments lourds dans la nanoparticule (métal, lanthanide, fluoride. . . )

(cf. section 1.2.2) et un effet photodynamique dû au transfert d’énergie entre l’élément lourd et le

photosensibilisateur. C’est pourquoi la composition, la taille (et donc la distance entre le scintillateur

et le photosensibilisateur), la distribution cellulaire ainsi que l’énergie du rayonnement incident joue

sur la capacité d’amélioration de l’effet thérapeutique.

Le tableau 8 collige les paramètres déterminants de plusieurs études sur la PDTX (Tableau 8). Le

premier paramètre commun concerne l’utilisation majoritaire de nanoparticules dopées par des

lan-thanides car ils présentent deux avantages pour la PDTX : les lanlan-thanides (Gd, Tb, Eu, Ce...) sont des

éléments lourds pouvant absorber les rayons X, mais sont également des ions luminescents, pouvant

émettre dans l’UV-visible à des longueurs d’onde compatibles avec la plupart des

photosensibilisa-teurs. Le terbium et l’europium, sous leur forme Tb(III) et Eu(III), sont particulièrement intéressants

en PDTX. En effet, leur rendement de luminescence est élevé et leur longueur d’onde d’émission qui

sont respectivement à 544 et 620 nm chevauchent bien les bandes d’absorption de certains

photo-sensibilisateurs (Figure 38).

Le choix du couple scintillateur/photosensibilisateur est très important pour l’efficacité du transfert

d’énergie. Une nanoparticule de LaF :Tb conjuguée à du rose Bengale présentait une efficacité de

1.2. Radiothérapie et thérapie photodynamique (PDTX)

efficacité de transfert évaluée à 57%[198] [187]. Cette différence de qualité de transfert provient de

la moins bonne complémentarité spectrale entre le Tb et la MTCP qu’entre le Tb et le rose bengale,

soulignant l’importance de la conception du nano-objet (Figure 38).

Cependant, il ne faut pas oublier de prendre en compte le type de greffage du photosensibilisateur

et la taille des nano-objets qui peuvent fortement influencer le transfert d’énergie.

TABLE 8 – Résumé non exhaustif des principaux travaux menés sur l’utilisation de nanoparticules

excitable en X pour la PDT. Tiré de[199] [187, 200–208]

Le tableau montre également que des énergies de l’ordre du KeV sont majoritairement utilisées

pour activer les nanoparticules scintillantes. Ces niveaux d’énergie correspondent à ceux utilisés en

radiologie ou en curiethérapie. Une étude a été menée avec un niveau d’énergie clinique à 6 MV

par Rossiet al.montrant un effet additif des rayons X et de la PDT par l’utilisation de nanofils de

SiC/SIOx conjugués à une porphyrine sur une lignée de carcinome pulmonaire humain A549[205].

Une diminution de la fraction de survie a été observée à 2 Gy, bien que les nanoparticules soient

déjà cytotoxiques par elles-mêmes. Cependant, ils ont montré qu’une excitation à haute énergie était

possible.

L’enjeu final est de déterminer la dose de rayonnement nécessaire afin que le rendement de

lu-minescence puisse générer un effet photodynamique cytotoxique en restant dans des niveaux de

doses de radiations thérapeutiques[209]. Morganet al.étudient la question en calculant les

para-mètres physiques requis pour que les nanoparticules scintillantes génèrent des ERO, principalement

l’oxygène singulet, à des doses de rayonnements X thérapeutiques. Il en ressort principalement que

le rendement de luminescence du nanoscintillateur, l’efficacité de transfert au photosensibilisateur

et l’incorporation cellulaire du nano-objet nécessitent tous d’être optimisés. En revanche, il semble

qu’en ce qui concerne le transfert d’énergie entre le rayonnement X et le nanoscintillateur,

celui-ci soit optimal pour des énergies inférieures à 300 keV, limitant leur utilisation en radiothérapie

conventionnelle.

FIGURE38 –A gauche: la nanoparticule scintillante de LaF

₃

:Tb présente un spectre d’émission de

fluorescence typique du terbium qui se caractérise par la présence de 4 pics à 480, un maximum

à 550, 580 et 620 nm. Celle-ci émet de la fluorescence après excitation par des rayonnements UV

(spectre rouge) ou X (spectre bleu). Le spectre d’absorption (en noir) du rose bengale

(photosensibi-lisateur) présente un pic principal à 550 nm qui chevauche parfaitement le maximum d’émission de

fluorescence du Tb, conformation idéale pour un bon rendement de transfert d’énergie entre le

scin-tillateur et le photosensibilisateur[198].A droite: la nanoparticule scintillante de LaF

₃

:Tb présente

également un profil d’émission de fluorescence caractéristique du Tb (spectre vert). La

superposi-tion du spectre d’absorpsuperposi-tion de la MTCP (photosensibilisateur) montre un chevauchement imparfait

au niveau du maximum d’émission du Tb à 550 nm, et un chevauchement parfait à 580 nm entre

l’absorption du photosensibilisateur et l’émission du Tb[187]. Résultats tirés de[198] [187].

Dans le document Thérapies par rayonnements appliquées au cas du glioblastome : Intérêt du suivi par spectroscopie et imagerie de diffusion par résonance magnétique. Vers une thérapie bimodale. (Page 172-175)