Interactions rayonnement-matière

Une nouvelle stratégie pour la thérapie

photodynamique des tumeurs profondes

Sommaire

1.1 Solutions actuelles à la limitation de la pénétration de la lumière en

thé-rapie photodynamique . . . 133

1.2 Radiothérapie et thérapie photodynamique (PDTX) . . . 136

1.2.1 Interactions rayonnement-matière . . . 136

1.2.2 Nanoparticules métalliques pour améliorer la radiothérapie

(Theranos-tics 2015) . . . 138

1.2.3 Nanoparticules scintillantes pour la PDTX . . . 157

1.2.4 Complémentarité d’action entre la radiothérapie et la PDT . . . 160

1.1 Solutions actuelles à la limitation de la pénétration de la lumière

en thérapie photodynamique

L’utilisation de la PDT sur des tumeurs profondes est limitée par la faible profondeur de

péné-tration de la lumière visible en milieu biologique. En effet, les milieux biologiques sont composés de

chromophores endogènes (principalement, oxyhémoglobine, flavines et mélanine) qui absorbent les

rayonnements visibles atténuant fortement la pénétration des photons en fonction de la distance, et

réduisant leur rayon d’action. Ainsi, l’efficacité de la PDT décroit avec l’épaisseur de tissu à traverser,

augmentant le risque d’un mauvais contrôle local menant à des récidives.

Plusieurs stratégies peuvent être suggérées pour améliorer la distribution de la lumière dans les

tu-meurs profondes.

Ces stratégies reposent sur l’utilisation de nouvelles sources d’excitation du photosensibilisateur

ca-pables de pénétrer plus en profondeur dans le tissu afin d’activer le photosensibilisateur quelque soit

son éloignement de la source. Trois grandes stratégies sont en cours de développement : l’absorption

à deux photons (ADP) et l’up-conversion(cf. partie I 2.3.2) qui exploitent les rayonnements

infra-rouges qui se trouvent dans la fenêtre thérapeutique (entre 700 et 1100 nm) des tissus biologiques,

et l’excitation par rayons X, dont le rayonnement est très peu atténué par les tissus biologiques lui

per-mettant d’atteindre les tumeurs profondes facilement. Cependant, l’utilisation de nouvelles sources

nécessite la conception de photosensibilisateurs adaptés aux nouvelles modalités d’excitation.

FIGURE 33 – Schéma explicatif du phénomène d’absorption deux photons (ADP). L’absorption

si-multanée de deux photons émettant dans le proche infra-rouge apportent une énergie équivalente

à celle apportée par un seul photon de moindre longueur d’onde (mais d’énergie plus élevée)

né-cessaire pour que le photosensibilisateur passe de son état fondamental à son état excité. Le

photo-sensibilisateur excité réagit ensuite avec l’oxygène moléculaire du milieu pour former de l’oxygène

singulet. Schéma explicatif du phénomène d’up-conversion. Un ion de terre rare, d’alcalino-terreux

ou de métaux de transition absorbe et stocke l’énergie d’un photon émettant dans l’infra-rouge ou le

proche infra-rouge lui permettant d’atteindre un état excité intermédiaire dit métastable.

L’absorp-tion consécutive d’un autre photon émettant dans l’infra-rouge ou le proche infra-rouge lui permet

d’atteindre un état excité supérieur. Par processus anti-Stokes, l’ion lors de sa désexcitation émet un

photon de fluorescence de plus grande énergie donc de moindre longueur d’onde dans le visible.

L’absorption de ce photon par un photosensibilisateur lui permet de passer dans son état excité est

de réagir ensuite avec l’oxygène moléculaire du milieu pour former de l’oxygène singulet.

L’ADP est un phénomène d’optique non linéaire qui consiste en l’absorption simultanée de deux

photons de moindre énergie (et donc de longueur d’onde plus élevée) par une molécule dans son

état fondamental pour conduire à un état excité de plus haute énergie. La somme de l’énergie des

deux photons absorbés correspond à l’énergie nécessaire pour passer de l’état fondamental à l’état

ex-cité. Ainsi, il devient possible d’exciter un photosensibilisateur par l’absorption simultanée de deux

photons émettant dans le proche infra-rouge pour atteindre le même niveau d’excitation qu’avec

l’émission d’un seul photon émettant dans le visible (Figure 33). Cependant, la probabilité que le

photosensibilisateur absorbent deux photons est très faible. L’utilisation de source laser pulsée

ultra-1.1. Solutions actuelles à la limitation de la pénétration de la lumière en thérapie photodynamique

dement d’excitation du photosensibilisateur et donc la génération d’ERO. Pour l’amélioration de

l’ef-ficacité de l’ADP, des photosensibilisateurs avec une section efficace d’absorption biphotonique plus

grande doivent-être développés tout en conservant des propriétés de photostabilité, de solubilité et

de biocompatibilité rendant leur synthèse difficile[180]. Cependant, l’ADP souffre tout de même

d’un mauvais rendement de production d’oxygène singulet, et est une technique hautement résolue

spatialement (puisque les deux photons doivent-être absorbés simultanément à un même point) qui

ne permet pas de traiter de gros volume[89].

L’up-conversion(ou conversion ascendante) est un concept plus récent qui nécessite l’utilisation

d’UCN (UpConversion Nanoparticle) qui peuvent convertir une lumière dans l’infra rouge ou le proche

infra-rouge en lumière visible pour activer un photosensibilisateur (Figure 33). Ce processus utilise

les propriétés de certains matériaux comme les ions trivalents de terre rares (Gd

³⁺

, La

³⁺

, Y

³⁺

), des

ions alcalino-terreux (Ca

²⁺

, Ba

²⁺

et Sr

²⁺

) ou des métaux de transition (Ti

⁴⁺

, Zr

⁴⁺

) qui présentent la

caractéristique de pouvoir absorber consécutivement plusieurs photons incidents de faible énergie

(donc de longueur d’onde élevée) pour émettre un photon de plus haute énergie (donc de

lon-gueur d’onde plus faible) par processus d’émission anti-stokes. Ces matériaux possèdent plusieurs

états électroniques intermédiaires. Chaque état intermédiaire est atteint par l’absorption d’un

pho-ton proche infra-rouge supplémentaire, dont l’énergie est stockée. Lors de la désexcitation, l’électron

retourne à son état fondamental en émettant un photon d’énergie supérieure (donc de moindre

lon-gueur d’onde) qui excite à son tour une molécule (ici le photosensibilisateur) capable d’absorber à la

longueur d’onde émise, et donc de générer des ERO par réaction avec l’oxygène environnant[181].

Contrairement à l’ADP, de fortes irradiances ne sont pas nécessaires pour favoriser la réaction

conversion, et l’UCN permet de vectoriser le photosensibilisateur. Pour une efficacité optimale

d’up-conversionet donc une génération optimale de ERO, il est très important que le spectre d’absorption

du photosensibilisateur correspondent au spectre d’émission de l’UCN. Tout comme l’ADP, l’utilisation

d’une source d’excitation dans le proche infra-rouge reste sujette a une atténuation de son

rayonne-ment par le milieu biologique limitant son rayon d’action, et peut ne pas être totalerayonne-ment adaptée à

des tumeurs profondes.

FIGURE34 – Un photon X incident est absorbé par un atome de lanthanide, qui une fois excité,

lumi-nesce dans le visible à une longueur d’onde spécifique. Un photosensibilisateur capable d’absorber

le photon émis est alors excité et peut réagir avec l’oxygène moléculaire environnant pour former de

l’oxygène singulet.

Le concept d’excitation par rayons X, comme source d’excitation du photosensibilisateur fait appel

à l’utilisation de nanoparticules contenant un scintillateur, qui peuvent convertir l’énergie provenant

des rayons X en lumière visible et permettent de s’affranchir d’une source lumineuse externe. Le

principe repose sur la capacité des rayons X à exciter des matériaux dit scintillants, qui émettent

en-suite dans le visible et excitent le photosensibilisateur (Figure 34). Le mécanisme optique est détaillé

dans la section suivante. Contrairement à l’ADP ou à l’up-conversion, la PDT excitée en X (PDTX)

pré-sente un affranchissement total vis-à-vis de la pénétration du rayonnement dans le milieu biologique.

1.2 Radiothérapie et thérapie photodynamique (PDTX)

L’idée de combiner la pénétration des rayons X dans le tissu avec la genèse d’un effet

photo-dynamique est présentée en 1994 par Kokotovet al. qui propose les prémisses des nanoparticules

scintillantes[182]. En revanche, l’idée que les porphyrines puissent modifier la sensibilité aux

rayon-nements ionisants commençait déjà à être évoquée dès les années 50[183] [184]. Plus récemment,

il a en effet été démontré que dans certaines conditions d’irradiations, les photosensibilisateurs

pou-vaient se comporter comme des radiosensibilisants[185] [186]. Kulkaet al.ont utilisé le Photofrin

II® avec une énergie d’irradiation de 225 kV. Un effet radiosensibilisant a été obtenu uniquement

sur les lignées radiorésistantes testées (U373 et RT4)[185]. L’hypothèse avancée portait sur la

pos-sibilité d’une interaction entre les oligomères de porphyrines, présents dans le Photofrin®, et les

ERO formées (surtout le radical hydroxyle) générant une nouvelle chaîne de production d’ERO et

démultipliant les dégâts causés aux cellules. Bistolfiet al.ont, quant à eux, avancé l’hypothèse d’une

radioluminescence et d’une radiochemiluminescence rouge, émise lors de l’irradiation. La

radiolu-minescence rouge proviendrait de photons secondaires, d’énergie moindre donc de longueur d’onde

plus grande, émis à la suite d’interaction entre les rayonnements X et la matière. La

radiochemi-luminescence rouge proviendrait de la capacité de certaines espèces formées lors de l’irradiation

(carbonyls formés lors de l’oxydation d’un acide gras, ou oxygène singulet) à émettre, lors de leur

désexcitation, un photon d’une longueur d’onde en adéquation avec le spectre d’absorption du

pho-tosensibilisateur (HpD), menant à son excitation et donc à une augmentation des lésions cellulaires.

Cependant, l’interaction entre le photosensibilisateur et les rayons X est très peu spécifique, rendant

la probabilité d’activation de ce premier faible[186]. Une optimisation du mécanisme d’activation

est donc indispensable, et la présence d’un transducteur d’énergie, tel qu’un matériau scintillant peut

potentiellement améliorer le rendement d’activation du photosensibilisateur lors d’une excitation par

des rayons X.

Liuet al.démontrent que le complexe scintillant LaF

₃

:Tb-MTCP (méso-tétra(4-carboxyphényl)porphyrine)

génère deux fois plus d’oxygène singulet que la MTCP seule, mettant en évidence la nécessité de

l’op-timisation de l’activation du photosensibilisateur par les rayons X pour une application thérapeutique

efficace[187].

1.2.1 Interactions rayonnement-matière

En radiobiologie, les interactions rayonnement-matière sont de 3 types selon l’énergie du

rayon-nement incident et la densité du milieu (Figure 35). On peut observer (Figure 36) :

1. L’effet photoélectrique, qui est prépondérant dans le domaine des faibles énergies, autour de

quelques dizaines de keV, est exacerbé par la présence d’atomes avec un numéro atomique élevé

1.2. Radiothérapie et thérapie photodynamique (PDTX)

photon X incident par un électron des couches profondes qui est alors éjecté, ce qui conduit

à l’ionisation de l’atome. L’émission consécutive d’une fluorescence X ou d’un électron Auger

s’ensuit lors de la desexcitation de l’atome.

2. L’effet Compton qui est prépondérant pour des énergies supérieures à 100 keV, apparait lorsque

l’énergie du photon X incident est largement supérieure à celle des électrons rencontrés. Lors de

la "collision", celui ne cède qu’une partie de son énergie menant à l’éjection d’un photoélectron

et à la diffusion d’un photon X de moindre énergie (qui à son tour peut générer des effets

photoélectriques ou Compton). L’effet Compton est très peu dépendant du numéro atomique

de la matière (Figure 35).

3. L’effet de matérialisation ou création de paires électron-positon nécessite un photon incident

avec une énergie supérieure au seuil énergétique pour créer une paire électron-positon soit

1,022MeV[188].

FIGURE35 – Prépondérance des effets produits lors de l’interaction rayonnements ionisants - matière

en fonction du numéro atomique Z de la matière (densité) et de l’énergie du rayonnement incident.

FIGURE36 – L’effet photoélectrique est prépondérant à des énergies de l’ordre de la dizaine de keV :

un électron est arraché à la matière lorsque l’énergie du photon incident est supérieure à celle de

l’électron (effet photoélectrique). L’effet Compton est majoritaire entre 100 keV - 10 meV :

l’éner-gie du photon incident est partiellement cédée à un électron et le photon continue son trajet avec

une moindre énergie jusqu’à sa matérialisation par génération de paire électron-positon. A partir de

1,022 MeV le phénomène de matérialisation est possible pour créer des paires électrons-positons de

0,51 MeV chacun. Ces particules peuvent ensuite perdre leur énergie par effet photoélectrique ou

Compton, ou s’annihiler et créer de nouveau photons d’énergie 511 keV. Les photoélectrons émis

lors de ces interactions induisent la génération d’électrons secondaires comme les électrons Auger

qui peuvent également interagir avec les molécules du milieu environnant (eau, biomolécule,

oxy-gène, monoxyde d’azote...) et induire la formation d’espèces radicalaires et d’ERO comme le radical

hydroxyle, l’ion peroxinitrite, ou des radicaux du monoxyde d’azote.

Dans le document Thérapies par rayonnements appliquées au cas du glioblastome : Intérêt du suivi par spectroscopie et imagerie de diffusion par résonance magnétique. Vers une thérapie bimodale. (Page 148-153)