1-Non chirurgicaux :
a-abstention thérapeutique:
La grande majorité des HI (de 70 à 80 %) régresse spontanément, mais certains nécessitent une prise en charge spécialisée. Donc, ils ne vont pas avoir besoin de traitement, puisque leur taille est petite, leur volume et leur épaisseur sont modestes, et leur siège est peu exposé aux regards, tout ceci permet d’attendre leur régression spontanée [6].
L’abstention thérapeutique, impose une surveillance clinique étroite, avec prise de photographie à chaque consultation, afin de suivre objectivement l’évolution des lésions, détecter les complications, mais également de choisir le moment opportun pour traiter l’angiome. Cette décision doit être prise par un staff pluridisciplinaire incluant pédiatre, dermatologue, chirurgien et radiologue et cela doit se faire avec le consentement des parents.
b-Traitement médicamenteux :
Dans 10 à 20% d’entre eux, un traitement sera nécessaire devant un pronostic vital engagé, une menace fonctionnelle, une complication locale ou esthétique trop importante à long terme ou des conséquences psychologiques.
Environ 20 % des hémangiomes vont être traités soit en phase de croissance, du fait d’une poussée alarmante (afin de la bloquer, puis d’enclencher et d’accélérer la régression), soit au stade des séquelles, afin de les effacer ou de les améliorer [6].
La décision thérapeutique prend en compte trois critères : la taille, le type de lésion et l’age du patient. La principale difficulté dans la décision de traiter ou non est que l’on ignore au départ quels hémangiomes vont causer des problèmes (en particulier sur la
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paupière) ou laisser des séquelles : un minimum de temps d’observation clinique destinée à évaluer l’évolutivité peut être utile [6].
L’objectif principal recherché lorsqu’on décide de traiter, est de laisser le moins de cicatrices possibles ou de les dissimuler dans les plis naturels. Le traitement vise ainsi à bloquer la croissance tumorale, à en limiter les complications, et à accélérer la résorption de la lésion.
b-1- Traitement des
complications locales
Soins locaux par : - des antiseptiques.
- pansements occlusifs vaselinés. - pansement occlusifs hydrocellulaires. - hydrocolloides.
- compression locale en cas d’hémorragies.
Ils sont faits surtout devant un hémangiome ulcéré de siége, afin de prévenir les surinfections et accélerer la cicatrisation.
Antibiothérapie :
Quand les soins locaux ne sont pas suffisants, des antibiotiques locaux peuvent etre utilisés ; et parfois, un traitement oral peut etre meme prescrit pour renforcer l’action de l’antibiotique topique.
Antalgiques :
Administrés pour soulager les douleurs des hémangiomes ulcérés, surtout avant les soins de changement de pansements.
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b-2- traitement des formes graves :
Tableau 10 : Principales indications de traitement des hémangiomes infantiles [40].
les bétabloquants :
Les béta-bloquants constituent une famille hétérogène d’antagonistes compétitifs spécifiques des récepteurs ß-adrénergiques.
Bétabloquant oral : propanolol
C’est le traitement de première intention. Le propranolol est la seule molécule qui a officiellement une AMM ( autorisation de mise sur le marché) dans l'indication (Hemangiol®). Il est important de noter qu’il n’a pas d’efficacité sur les autres anomalies vasculaires et son utilisation nécessite un diagnostic de certitude avant sa prescription. [44, 56]
82
Les bétabloquants sont apparus comme alternative aux corticoïdes qui eux présentaient un taux de réponse modéré et exposaient à de nombreux effets secondaires.
Circonstances de découverte :
En 2006, l’efficacité du propranolol s’était découverte fortuitement dans le service de dermatologie pédiatrique du CHU de Bordeaux chez un nourrisson traité pour un HI de la pyramide nasale. Cet enfant avait développé une myocardiopathie hypertrophique alors qu’il était traité par corticothérapie générale pour son HI. Un traitement par propranolol a été débuté à l’âge de 4 mois en raison d’une tachycardie, et de manière quasi immédiate un
changement de couleur et un affaissement de son HI était observé.
Le 12 juin 2008 Léauté-Labrèze et al. De la Clinique pédiatrique de Bordeaux, publient en première, dans le New England Journal of Médicine, leurs observations concernant le traitement d’hémangiomes complexes chez 11 nourrissons avec propranolol. C’est une observation fortuite qui a incité les auteurs à tester le traitement des hémangiomes par
propranolol [128].
Le mécanisme d’action du propranolol dans l’HI reste encore mal connu. Cependant plusieurs hypothèses ont été avancées :
*Vasoconstriction : Le propranolol est responsable d’une vasoconstriction périphérique conduisant à un affaissement et un changement très rapide de couleur de l’HI un palissement et ramollissement rapides des HI.
*Inhibition de l’angiogenèse par une restriction/suppression des gènes VEGF et bFGF : La régression de l’HAI prenant plus de temps, serait par contre, due à une altération de l’angiogenèse. Les cellules stromales, dendritiques, les péricytes et les mastocytes associés à la prolifération clonale de cellules endothéliales, sont des producteurs d’une multitude de facteurs de croissance proangiogénique (bFGF,
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VEGF, EGF, etc.), responsables d’une angiogenèse pathologique lors de la phase proliférative.
Comme une surexpression du VEGF en cas d’hypoxie, provoque une sécrétion de HIF-1α(hypoxia-include factor -1α) et une stimulation adrénergique, il est alors probable que le propranolol exerce ses effets anti-angiogenèse par une diminution de l’expression du VEGF, bFGF (facteurs proangiogéniques) et de l’HIF-1α, et par conséquent, l’arrêt de croissance.
*Induction de l’apoptose des cellules endothéliales des capillaires : Le propranolol induirait également une apoptose des cellules endothéliales des capillaires, et donc, une régression de la tumeur [129, 130].
Figure 50 : mécanisme d‟action du propranolol [131].
Initiation et bilan pré-thérapeutique :
Ce traitement est instauré entre l’âge de 5 semaines et 5 mois selon l’AMM. [56] Avant toute mise sous traitement par propranolol, il est impératif de faire un bilan pré-thérapeutique comprenant :
84 * L’échographie cardiaque ;
* L’ECG ;
* La mesure de la tension artérielle ; * La mesure de la fréquence cardiaque ; * La mesure du rythme respiratoire ; * La mesure de la glycémie ;
* un bilan hépatique et rénal.
Avant d'administrer d'autres médicaments, il convient de tenir compte des 2 situations suivantes :
*Enfant recevant tout autre médicament, notamment parmi ceux mentionnés ci-dessous.
*Enfant allaité par sa mère prenant tout autre médicament, notamment parmi ceux mentionnés
ci-dessous. Dans ce cas, la nécessité d'arrêter l'allaitement doit être discutée.
L’instauration du traitement et les augmentations de dose (j7– j14) se font en consultation ou en hôpital de jour.
NB : Les enfants qui présentent un hémangiome facial étendu et segmentaire,
nécessite d’effectuer diverses explorations : imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale, une échographie cardiaque et des gros vaisseaux et un examen ophtalmologique avant d'envisager un traitement par le propranolol [132].
Surveillance : [56]
Une surveillance clinique de deux jours (avec mesure de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle* 3/j et de la glycémie), après l’administration du propranolol, surtout les deux premières heures. Une surveillance de la kaliémie s’impose surtout dans les cas d’hémangiome de grande taille ou avec une ulcération.
Une surveillance clinique de l’état de l’enfant et un réajustement de la dose en fonction de l'évolution du poids de l’enfant doivent être effectués au moins une fois/mois.
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En cas de surdosage, le patient doit être placé sous monitorage cardiaque et sous surveillance des signes vitaux, de l'état mental et de la glycémie. Des liquides en intraveineux en cas d'hypotension artérielle et de l'atropine en cas de bradycardie doivent être administrés. L'administration de glucagon puis de catécholamines doit être envisagée si le patient ne répond pas de manière appropriée aux liquides en intraveineux.
Dose : [56, 133]
Il doit être administré en 2 prises quotidiennes, à la dose de 1 mg/kg/j la 1ère semaine, augmentée à 2 mg/kg la 2éme semaine, puis à 3 mg/kg/j à 1 en dose d’entretien, avec un intervalle d'au moins 9 heures entre deux prises.
Il n’y a pas de recommandation concernant une éventuelle décroissance progressive de la posologie.
Durée :
Généralement, elle est de 6 mois ; mais cette durée n’est toujours pas bien codifiée, car dépend probablement du type d’hémangiome (superficiel ou profond) et de l’âge de début du traitement.
Certains HI récidivent à l’arrêt, particulièrement les HI sous-cutanés volumineux et les formes segmentaires. Une reprise du médicament est alors parfois nécessaire [56]. Afin de limiter ce risque de récidive, il semble nécessaire de maintenir le traitement jusqu’à la fin de phase de croissance, 4 à 6 mois pour un hémangiome superficiel et 1 an pour un hémangiome profond ou segmentaire.
Après une durée de traitement suffisante, il est souvent observé une augmentation discrète et transitoire du volume de l’hémangiome pendant 2 à 3 jours après l’arrêt du propranolol : cela n’est pas une indication à une reprise du traitement.
Efficacité :
L’effet se manifeste souvent dès les 24 à 48 premières heures avec un palissement de la composante superficielle et un assouplissement de la lésion à la palpation. L’efficacité est ensuite lentement progressive dans les mois qui suivent.
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Le traitement aboutit à une régression plus ou moins complète de l’HI. Dans les cas les plus favorables, il ne persiste à l’arrêt du traitement que quelques télangiectasies résiduelles, aspect que l’on n’obtient habituellement qu’au bout de plusieurs années de régression. Une résurgence (réaugmentation de volume, recoloration) de l’HI est observée si le traitement est stoppé avant la fin de la période de croissance de l’HI. Lorsque le traitement est conduit jusqu’à la fin de la période proliférative, une légère recoloration de l’HI peut être observée à l’arrêt du traitement.
Dans les cas d’hémangiomatose miliaire avec hémangiomes hépatiques, Mazereeuw-Hautier et al ont mis en évidence une diminution d’au moins 50 % de la taille, voire une disparition des hémangiomes hépatiques dans 8 cas sans effet secondaire. De façon notable, les auteurs rapportaient également une normalisation du débit cardiaque dans les 3 cas associés à une insuffisance cardiaque et une normalisation de l’hypothyroïdie dans un délai d’un mois.
Enfin, le propranolol a montré une efficacité dans les cas d’hémangiomes infantiles ulcérés d’une part avec un effet antalgique obtenu en 14,5 jours en moyenne et d’autre part avec l’obtention d’une cicatrisation en 4,3 semaines dans 30 cas sur 33. Il est à noter la possibilité d’une éventuelle résistance au traitement dans certains cas avec des HI n’évoluant pas favorablement sous traitement. De façon étonnante, il a également été observé des récidives tardives à distance de l’arrêt du traitement (à l’âge d’environ 18
mois) dans le cas de formes profondes pures péri-oculaires [51]. Recommandations actuelles : [134]
Un traitement par ß-bloquant ne doit jamais être arrêté brutalement, au risque de la survenue d’un effet rebond.
il faut adapter généralement la posologie des béta-bloquants en fonction de l’âge du
87
La mise en route du traitement se fait en milieu hospitalier sous surveillance de la fonction cardiaque.
En cas d’oubli de prise de la solution, il ne faudra pas donner à l’enfant une double dose pour compenser l’oubli. Dans ce cas, le traitement est poursuivi sans
changement.
Le flacon se conserve 1 mois après ouverture.
Le traitement est instauré à partir du 35ème jour de vie de l’enfant (ou âge corrigé de 35 jours dans le cas d’une prématurité pour respecter les immaturités néonatales physiologiques des grands systèmes métaboliques).
Un bilan pré thérapeutique doit être réalisé avant de débuter le traitement.
Le traitement est maintenu jusqu’au premier anniversaire de l’enfant.
Si la durée du traitement est supérieure ou égale à 3 mois, le patient est revu en consultation 12 mois et 24 mois après l’arrêt définitif du traitement.
Les effets indésirables :
Le traitement par bétabloquant est généralement bien toléré dans les hémangiomes infantiles. Cepandant, des effets indésirables peuvent survenir [56]. Ils sont rares si les contre-indications sont respectées. Il s’agit de bradycardie, de décompensation d’une insuffisance cardiaque, de vasoconstriction des extrémités, de troubles nerveux centraux à type cauchemars et insomnies ou de rêves particulièrement vivaces, d’aggravation d’un asthme ou d’un syndrome respiratoire obstructif, ou d’épisodes hypoglycémiques chez les sujets diabétiques traités par insuline. Il n’existe actuellement aucun argument solide pour soutenir un éventuel impact neuropsychique, du propranolol [56]. Le choix éclairé de la molécule ß-bloquante, en fonction de ses propriétés pharmacologiques d’une part et des pathologies associées du patient d’autre part, permet de limiter ces effets.
Les manifestations de bronchoconstriction nécessitent parfois de l’arrêter transitoirement surtout chez des enfants ayant une atopie familiale en particulier des antécédents d’asthme [56]. En revanche, s’il s’agit d’une récidive d’un bronchospasme spontané révélateur d’un asthme sous jacent, le traitement sera arrêté.
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Pour éviter une hypoglycémie, le médicament doit systématiquement être administré pendant un repas. [56]
Contre-indications :
Il existe plusieurs contre indications au traitement :
- Bradycardie sinusale (inférieure à 45- 50 battements par minute) [135], - Bloc auriculo-ventriculaire de 2éme ou 3éme degré non appareillé [135], - Hypotension artérielle,
- l’insuffisance cardiaque non controlée [135], - Asthme non équilibre [135],
- une artériopathie périphérique [135] ,
- Nouveau-né allaité par sa mère traitée par béta bloquant (possibilité de surdosage), - Phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques,
- Prédisposition à l’hypoglycémie.
Figure 51 : A. Volumineux hémangiome de l‟hémiface à l‟âge de 1 mois. B. Évolution à 4 mois après 3 mois de traitement par propranolol [52].
L‟aténolol :
Actuellement, certaines études ont démontré que l’aténolol, bêtabloquant cardio-sélectif, serait aussi efficace que le propranolol dans le traitement des HI tout en ayant moins d’effets secondaires. [136]
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Bétabloquant topique : timolol maléate :
Dans le cas des HI superficiels non compliqués, il n’est pas nécessaire d’envisager un traitement par propranolol par voie systémique. C’est pour cette raison qu’une formulation topique de bêtabloquant sous la forme de timolol maléate est à l’étude afin de traiter localement les petites lésions des HI superficiels [137].
Aucun bilan pré-thérapeutique n’est nécessaire avant la mise en route du traitement par le timolol topique. Le traitement peut être démarré dès les premiers jours de vie et administré à n’importe quel âge.
L’efficacité de la voie topique est surtout obtenue sur la couleur mais peu sur le volume ou la taille de l’HI [56].
Les données de la littérature montrent un changement de la coloration rouge à partir de la 2ème - 4ème semaine de traitement. [138, 139, 140]
Dans la série de Yu et Li [141], 56,4% des patients ont présenté une régression du volume, un état stationnaire de l’HI dans 35,6% des cas, et une résistance au traitement dans 7,9% des cas.
Aucun hémangiome ne s’ulcérait sous collyre. Le timolol collyre semble protéger les HI de l’ulcération. [142]
Le propranolol en forme topique semble efficace et bien toléré dans les formes d’HI superficiels sous ses trois formes galéniques : crème, gel topique (0,1% et 0,5%) et collyre ophtalmique (0,25% et 0,5%). Il pénètre très bien la couche cornée, il est ainsi en forte concentration dans la peau et il y a une faible diffusion systémique, ce qui diminue le risque d’effets secondaires. Ses mécanismes d’action seraient ceux du propanolol oral.
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Contrairement au propranolol oral, le timolol topique n’expose à aucun retentissement ni effet systémiques et jusqu’à présent, aucun effet secondaire local n’a été rapporté dans la littérature. Cepandant, le timolol collyre doit être utilisé avec précaution dans les HI péri-oculaires car l’absorption systémique est importante [143], ressemblant à celle administrée par voie intraveineuse en termes de biodisponibilité systémique, de cinétique plasmatique, et d’effets cardio-pulmonaires. Au Maroc seule la forme collyre est commercialisée.
Cependant, une surveillance clinique est réalisée après le début de traitement afin de détecter des effets indésirables ou d’éventuelles complications.
Dose :
- 10 gouttes ×2/jour (1ml).
- A noter qu’une dose de timolol collyre 0,5% = 0,5ml et une dose de timolol gel 0,5% =
0,25mg de timolol.
- Dans la série de Chakkittakandiyil [143], 85% des patients ont été traité par du timolol gel
0,5%, et le reste par du timolol gel 0,1%. Les deux formes ont été appliquées 2*/ jour sans interruption.
Durée :
La durée du traitement est très variable selon les auteurs.
Auteurs Durée moyenne de traitement Chakkittakandiyil [143] 3,4 mois
Salhi [142] 12,5 semaines
Pope et Ajith [144] 3,33 mois
91 Facteurs influençant la réponse thérapeutique :
Certaines études ont objectivé quelques facteurs pouvant influencer la réponse au traitement par le timolol topique :
• La durée de traitement : plus la durée de traitement est longue plus l’efficacité est importante[143].
• Le type : le timolol est plus efficace sur les HI tubéreux que sur les HI de type mixte, et encore moins sur les HI de type sous-cutané [143].
• L‟âge : Dans une étude de Yu et Li, le taux de régression chez les patients âgés de 1 à 6 mois était significativement plus élevé par rapport à ceux âgés de 7 à 12 mois. (p<0.05 : S)
Par contre, aucune différence significative entre les taux d’efficacité n’a été objectivée [141].
• Le timolol serait plus efficace sur les plaques que sur les lésions nodulaires, et sur les lésions en phase proliférative plus que les lésions en phase d’involution [139].
Le propranolol topique :
L’efficacité clinique et l’innocuité du gel topique de chlorhydrate de propranolol dans le traitement des hémangiomes infantiles superficielles ont été décrites dans la littérature.
*Dans la série chinoise [145] portant sur 51 cas, la réponse des HI au propranolol topique était excellente dans 13,7% des cas, bonne dans 44,8%, modérée dans 24,14% et faible dans 17,2% des cas.
*Mouhari-Toure [146] a rapporté un cas de régression rapide et importante d’un hémangiome infantile chez un nourrisson traité avec du propranolol topique à 2%. La régression était de 75% au 45ème jour de traitement.
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C’est un imidazoquinoline amine, il s’agit d’un immunomodulateur qui cible l'immunité acquise et innée. De nouvelles recherches ont montré que l’imiquimod est un agent antiprolifératif indépendamment de son effet sur le système immunitaire.
C’est un imidazoquinoline amine, il s’agit d’un immuno-modulateur qui cible l'immunité acquise et innée. De nouvelles recherches ont montré que l’imiquimod est un agent antiprolifératif indépendamment de son effet sur le système immunitaire. Il est indiqué dans les HI superficiels rouges et peu épais en phase de prolifération. Il aurait une efficacité sur les HI superficiels même ulcérés. Néanmoins, le rapport bénéfices/risques est toujours en cours d’évaluation.
Corticothérapie : [148]
Au début, son utilisation était pour corriger les thrombocytopénies associées aux anomalies vasculaires, puis la découverte de l’involution de ces anomalies a amené des équipes à la prescrire même en l’absence de thrombocytopénies.
La corticothérapie est très efficace dans un tiers des cas, mais n’a aucune action dans un tiers des cas [44]. Actuellement, elle n’est utilisée qu’en deuxiéme intention en phase proliférative,vue ses multiple complications.
Son mécanisme d’action est encore imprécis ; Il semble que les corticoïdes stimulent l’apoptose (par augmentation des cytochromes b) et la libération de facteurs antiangiogéniques (en augmentant le nombre de macrophages). Ce traitement n’a aucun effet sur les facteurs antigéniques tels que J3FGF ou VEGF. Néanmoins, ildiminue la quantité de PDGF-A, PDGF-B, IL-6, TGF-B1 et TGF-33.
Corticothérapie topique : [149, 150]
Les dermocorticoïdes niveau I et II sont indiqués pour les hémangiomes superficiels rouges et peu épais. Ils sont appliqués localement, sous forme de crèmes ou pommade. Ils sont efficaces seulement sur la composante cutanée en facilitant le palissement de l’HI. Ils engendrent une dépigmentation et une atrophie cutanée transitoires.
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La corticothérapie intra-lésionnelle :
Il s’agit d’une injection de corticoïdes dans le stroma de l’angiome. Elle est réservée aux formes évolutives mais localisées, surtout les HI à prédominance sous cutanée et à retentissement fonctionnel [77]. Elle évite les effets systémiques de la corticothérapie générale [151].
Elle est indiquée en cas de formes évolutives mais localisées pour les hémangiomes où un traitement par voie générale ou une chirurgie ne sont pas indiqués.
La modalité thérapeutique consiste en une injection in situ :
* soit d’un mélange d'un corticoïde d’action rapide (acétate de cortisone : 2 à 5mg/kg/j) et d’un corticoïde d’action retard (acétonide de triamcinolone (Kenacort*) 3 à 5 mg/kg/j) [152, 153].
* soit d’un corticoïde retard uniquement.
Les injections sont répétées (1 à 4 ou 5 fois) à un mois d’intervalle, en fonction des réponses obtenues [151].
Deux à six sessions semblent nécessaires pour éviter une reprise de la croissance de l’hémangiome [148].
Il existe, toutefois, un risque d’obstruction de l’artère centrale de la rétine avec les corticoïdes retards en raison de la migration des cristaux de ce dernier dans le système ophtalmique qui participe régulièrement à l’alimentation de l’HMG [154, 155]. Compte tenue de ce risque, cette technique doit être réservée à l’hémiface