Partie 2 prise en charge de l'incontinence urinaire
2.2 Mode d'action du mirabégron
Le mirabégron est un agoniste des récepteurs β3 adrénergiques présents dans la paroi vésicale, il a beaucoup plus d'affinité pour les récepteurs β3 que les β1 et β2. Il n'empêche pas les contractions du détrusor, comme le font les anticholinergiques, car il n'a pas d'action sur les récepteurs muscariniques à l'acétylcholine.
Ce médicament agit selon deux modes d'actions : en premier il a un effet sur la relaxation du détrusor, en second il a une action sur les messages afférents provenant de l'urothélium et du détrusor.
● Premièrement il exerce un effet direct de relaxation sur le détrusor.
La liaison du ligand au récepteur β3 adrénergique présent dans le sous-urothélium et le détrusor provoque l'activation d'une protéine G, constituée de trois sous-unités α β et γ, qui va libérer du GTP. Il y a diminution de l'affinité de la sous-unité α pour le GDP et augmentation de son affinité pour le GTP, ce qui permet un échange entre le GDP lié à la sous-unité α et le GTP cytosolique. Le dimère sous-unité α-GTP permet de phosphoryler une protéine kinase A via l'utilisation d'une adénylate cyclase qui transforme l'ATP en AMP c. Il y a donc une augmentation d'AMP c dans la cellule. L'AMPc est métabolisé par les phosphodiestérases en AMP 5' inactif. L'adénylate cyclase est constituée de 2 domaines comportant chacun 6 hélices transmembranaires et 2 sites enzymatiques, une sur la longue boucle située entre les 2 domaines et une sur l'extrémité C terminale.
Les protéines kinases A sont des hétérotétramères comportant 2 sous-unités catalytiques C et 2 sous-unités régulatrices R. Les sous-unités régulatrices fixent chacune 2 molécules d'AMPc, cette liaison induit la dissociation du tétramère ainsi les sous-unités C peuvent exercer leur activité seryl/thréonine kinase.
La protéine kinase peut alors phosphoryler grâce à un ATP un canal ionique et ainsi transduire le signal : il y a entrée de calcium extracellulaire qui va transformer l'isoforme NOs inactive en NOs active dans la cellule. En outre les cellules urothéliales disposent aussi de réserves intracellulaires de calcium, ce qui a été découvert en 2002 (84). La Nos se lie avec la citruline pour former le NO. Le NO interagit avec la guanylate cyclase soluble (Gcs) et le GMPc est produit. Le GMPc agit sur la protéine kinase PKG qui favorise la recapture des ions calciques par le réticulum sarcoplasmique et phosphoryle la phosphatase de la chaîne légère de la myosin light chain kinase (MLCK).
La PKG active aussi des canaux potassiques (85) qui vont provoquer une hyperpolarisation de la cellule inhibant l'entrée des ions calcium par les canaux calciques voltage-dépendants. Au final ces mécanismes contribuent à la relaxation du muscle lisse de la vessie. En conclusion les cellules urothéliales ont, de part l'expression de récepteurs et canaux ioniques, des propriétés semblables à celles des cellules neuronales.
● Deuxièmement le mirabégron provoque une inhibition des signaux afférents consécutifs à la stimulation des mécanorécepteurs vésicaux via les fibres Aδ myélinisées et C démyélinisées. Chez le rat on a observé une diminution de la durée et de la fréquence des contractions vésicales (86). Cet effet s'exerce durant la phase de remplissage de la vessie seulement et pas durant la miction. Mais les études manquent pour éclaircir ce mode d'action et les processus moléculaires ne sont pas élucidés.
Par ailleurs, en dehors de l'effet direct de relaxation du détrusor le mirabégron et de l'action sur les afférences vésicales, le mirabégron pourrait avoir une autre propriété encore peu étudiée. Il exercerait un effet direct sur l'activité myogène spontanée du détrusor. Il diminuerait l'amplitude des contractions spontanées de la vessie (87).
Le mirabégron n'a pas d'effet sur le résidu post-mictionnel ce qui est un avantage pour les patients souffrant d'hypertrophie bénigne de la prostate. Ces patients peuvent souffrir de rétention urinaire chronique car le volume d'urine émis devient de plus en plus faible quand la prostate devient trop volumineuse.
Le mécanisme suivant pourrait expliquer cette caractéristique du mirabégron :
Durant la phase de miction, l'acétylcholine stimule les récepteurs muscariniques M2 et M3 Figure 48: Effet de la relaxation du mirabégron
ce qui permet la contraction de la vessie. Au début de la phase de miction, l'activation des récepteurs M2 inhibe aussi l'augmentation de l'AMPc induite par l'action d'agoniste sur les récepteurs β3 adrénergiques. Donc en cas d'administration d'un agoniste β3 adrénergique, la relaxation du muscle lisse de la vessie peut être annulée par l'action du récepteur M2 mais les contractions de la vessie liées au récepteur M3 durant la phase de miction restent intactes. Le mirabégron n'a donc pas d'influence sur la phase de miction et a peu de risque de produire une rétention urinaire. Ceci le distingue des anticholinergiques urinaires qui produisent une rétention urinaire en diminuant l'intensité des contractions du détrusor.
3 Pharmacologie
La biodisponibilité orale du mirabégron est de 29 à 35 %, sa liaison aux protéines plasmatiques est de 71 % (93) et sa demi-vie d'élimination est de 50 heures environ (93). La concentration plasmatique maximale est atteinte en 3 à 4 heures et cette durée augmente légèrement en cas d'administration du médicament lors d'un repas (94). Les concentrations à l'équilibre sont atteintes en 7 jours en cas d'administration quotidienne de mirabégron (95).
Il est métabolisé grâce à une désalkylation, une oxydation, une glucuroconjugaison par les UGT (UDP-Glucuronosyltransferase) et une hydrolyse des groupements amides. Les métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs et sont excrétés dans l'urine à 55 % et les fèces à 34 %.
Il est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4 (96) et présente donc des interactions médicamenteuses avec les inducteurs du CYP450 comme la rifampicine ou des inhibiteurs du CYP 450 comme le kétoconazole. Il est aussi métabolisé par les cytochrome P450 2D6 mais aucune adaptation de dose n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP 2D6 et du mirabégron ou chez les métaboliseurs lents du CYP 2D6.
Une diminution de la dose quotidienne de 50 mg à 25 mg est nécessaire chez les patients recevant concomitamment le mirabégron et un inhibiteur puissant du CYP 3A4 comme l'itraconazole, le kétoconazole, le ritonavir ou la clarithromycine et qui sont atteints d'insuffisance rénale légère à modérée ou d'insuffisance hépatique légère.
Le mirabégron est un inhibiteur modéré du CYP 2D6, ce qui peut augmenter le concentration du metoprolol en cas de prise concomitante, et un inhibiteur faible du CYP 3A4. Il est aussi inhibiteur faible de la la P-gp, un ajustement des doses de digoxine serait donc nécessaire chez les patients traités par ces deux médicaments concomitamment .