Effets indésirables cardio-vasculaires

Ils sont à surveiller d'autant plus que l'hypertension artérielle est une des comorbidités les plus fréquentes chez les patients victimes d'incontinence urinaire.

Les agonistes β3 adrénergiques qui avaient été testés avant le développement du mirabégron provoquaient des effets indésirables cardiaques et une élévation de l'intervalle QT. Les effets indésirables cardiaques du mirabégron sont dus à la sélectivité seulement relative pour le récepteur β3 adrénergique .

Les récepteurs β1 β2 β3 sont présents dans le cœur. L'activation de récepteurs β1 provoque une élévation de la fréquence cardiaque et de la force de contraction. Une stimulation excessive de ces récepteurs provoque des troubles du rythme cardiaque, une tachycardie ou une crise d'angor. Les récepteurs β2 médient la vasodilatation. Les récepteurs β3 ont un effet inotrope positif sur le tissu atrial et un effet inotrope négatif sur le tissu ventriculaire.

Les effets indésirables cardiaques observés chez les patients traités par mirabégron sont une hypertension artérielle le plus souvent, une augmentation de l'intervalle QT et une arythmie cardiaque

A 12 semaines, 8,7 % des patients sous mirabégron 50 mg subissent une hypertension artérielle contre 8,5 % du groupe placebo (103). En moyenne le mirabégron provoque une augmentation de la tension artérielle de moins d'1 mm Hg et est réversible à l'arrêt du traitement. Les augmentations de tension artérielle sont similaires avec la toltérodine, le mirabégron et le placebo .

L'augmentation de l'intervalle QT concerne de 0,4 à 0,5 % des patients et on n'observe pas de différence significative avec la toltérodine ou le placebo. Il serait de 10 msecondes à la dose de 200 mg par jour (104). Cependant les patients ayant un antécédent d'allongement ou prenant un médicament qui allonge l'intervalle QT n'ont pas été inclus dans cette étude.

L'augmentation de la fréquence cardiaque est de 1 bpm avec le mirabégron 50 mg par jour et avec la toltérodine également, alors qu'elle est de 3 à 5 bpm avec la fésotérodine et de 3 bpm avec le trospium (105). Cette légère augmentation de la fréquence cardiaque due au mirabégron est réversible à l'arrêt du traitement.

coprescription d'antagoniste α adrénergique comme la tamsulosine ou de bêta-bloquants qui ont une action antagoniste à celle du mirabégron (106).

Il faudrait redouter une augmentation de la fréquence cardiaque en cas de coprescription d'anticholinergiques et de mirabégron mais aucune étude n'est disponible à ce sujet. Enfin, la sécurité cardio-vasculaire du mirabégron semble similaire à celle des anticholinergiques muscariniques mais les données concernant les patients dont la tension artérielle est mal contrôlée ou souffrant d'arythmie manquent. Il est donc conseillé de contrôler régulièrement la tension artérielle et le rythme cardiaque des patients ayant des facteurs de risque cardiovasculaires et des patients âgés de plus de 80 ans. La base de donnée européenne de pharmacovigilance a recensé plus de 200 déclarations d'effets indésirables cardio-vasculaires depuis la mise sur le marché.

5 Efficacité

Le mirabégron est d'efficacité supérieure au placebo pour traiter l'incontinence urinaire par urgenteries selon 6 études .Toutefois la Commission de transparence considère qu'en l'état actuel des connaissances le mirabégron n'offre pas de progrès thérapeutique par rapport aux molécules déjà utilisées pour traiter l'incontinence urinaire comme les anticholinergiques. En effet aucune étude n'a à ce jour comparé l'efficacité du mirabégron à celle de tous les anticholinergiques urinaires commercialisés. Cette commission a donc classé cette nouvelle molécule comme ayant une absence d'amélioration du dervive médical rendu.

L’efficacité du mirabégron a été évaluée dans deux types d'études, soit en comparaison à la toltérodine LP 4 mg ou à la solifénacine 5 mg par jour soit en comparaison à un placebo . Les études de 12 semaines ARIES de 1329 personnes (107) et CAPRICORN de 1306 personnes (108) ont comparé le mirabégron de 35 à 100 mg par jour à un placebo. Les études BLOSSOM (262 personnes sur 4 semaines) SCORPIO (1987 personnes sur 12 semaines) DRAGON (928 personnes sur 12 semaines) (109) et TAURUS (2444 personnes sur 12 mois) ont comparé les effets du mirabégron de 25 à 150 mg par jour à la toltérodine Lp 4 mg par jour. Dans les études, les patients inclus avaient au moins 8 mictions par jour et au moins 3 épisodes d'urgenteries par jour.

L’étude DRAGON a montré que l'efficacité maximale est obtenue en 8 à 12 semaines. Le mirabégron permet en moyenne une augmentation du volume moyen par miction de 11,9 ml. Dosé à 50 mg , il diminue le nombre de mictions par jour de 22% contre 20,8% avec la toltérodine. Il permet une diminution de 41,65% des épisodes d'incontinence

urinaire contre 43,3% avec la toltérodine. Une étude de 12 semaines sur 1887 personnes a comparé l’efficacité (110) du mirabégron 50 mg par jour et de la solifénacine 5 mg par jour chez des patients non répondants aux anticholinergiques. Le taux d'arrêt dus aux effets indésirables, l'efficacité sur les paramètres urodynamiques sont les mêmes dans les deux groupes. L'étude a prouvé la non infériorité du mirabégron par rapport à la solifénacine. L'effet indésirable de bouche sèche est de 5,8 % chez les patients traités par la solifénacine contre 3,1% des patients sous mirabégron. Il est donc aussi efficace que les anticholinergiques pour la réduction du nombre d'épisodes d'urgenterie car il n'y a pas de différence significative entre les résultats.

Selon les études contre placebo, le mirabégron provoque une diminution d'au moins 50 % de la fréquence des épisodes d'incontinence urinaire chez 69,5% des patients. Ce chiffre est de 59,6% avec le placebo.

L'efficacité de cette nouvelle classe pharmacologique reste à évaluer au sein de populations spécifiques comme les femmes,les enfants, les patients âgés ou souffrant de problèmes neurologiques.

Une étude de 6 semaines a comparé les effets du mirabégron 50 mg par jour, de la solifénacine 10 mg par jour et de l'association de ces deux principes actifs chez des personnes âgées en moyenne de 71,2 ans (111). La différence d'efficacité n'est pas significative entre les patients traités pas mirabegron seul ou par l'association mirabégron plus solifénacine et l'incidence des effets secondaires est similaire. Cette étude prouve que l'association d'un anticholinergique au mirabégron n'augmente pas les effets indésirables alors que l'augmentation des doses d'un anticholinergique fait augmenter le charge anticholinergique chez le patient.

Chez l'enfant, le seul anticholinergique recommandé est l'oxybutynine à partir de 5 ans, mais elle présente une efficacité limitée et de nombreux effets indésirables. Une petite étude (112) a été réalisée dur 58 enfants incontinents d'un âge médian de 10,1 ans chez qui aucune amélioration ou une amélioration seulement partielle des troubles a été observée après l'utilisation d'au moins deux anticholinergiques. L'administration de mirabégron a été efficace à 100% chez 22 % des patients et de 50 à 89% chez 43 % des patients. 9% des patients ont constaté des effets indésirables de type digestif ou la vision trouble et 5 % ont du arrêter le traitement à cause d'effets indésirables plus importants comme des nausées ou une rhinopharyngite.

Le mirabégron pourrait donc être une alternative aux anticholinergiques chez les enfants mais d'autres études sont nécessaires pour confirmer cet usage.

6 Intérêt du mirabégron par rapport aux anticholinergiques

muscariniques

Certains patients ne répondent pas ou seulement partiellement à un traitement initial par anticholinergiques ou le tolèrent mal : les taux d'adhésion au traitement sont faibles à un an. Changer de molécule anticholinergique est peu efficace en général. Dans ce cas il n'y a pas d'alternative pharmacologique à part le mirabégron désormais qui pourrait être administré en cas d'échec à ce traitement de première ligne.

De plus, le mirabégron ne contribue pas à la charge anticholinergique qui est souvent élevée chez les personnes âgées et ses effets sur le système nerveux central semblent limités. Cela est intéressant pour les personnes souffrant de troubles cognitifs. L'usage des anticholinergiques est déconseillé chez les personnes souffrant de la maladie d’Alzheimer, de Parkinson ou qui ont subi un traumatisme du système nerveux central. De plus les malades de Parkinson peuvent être déjà traités par un anticholinergique comme le trihexiphénidyle ou le bipéridène.

Il est mieux toléré car il provoque bien moins de sécheresse de la bouche et de constipation que les anticholinergiques, des effets indésirables qui causent souvent l'arrêt du traitement et qui sont à éviter .

La sécheresse de la bouche peut être très désagréable pour les patients : ils souffrent de dysgueusie, de fissures de la langue et de la commissure des lèvres, de caries, parodontites, infections fongiques et le reflux gastro-œsophagien est augmenté. Des difficultés à l'élocution et dans les cas extrêmes des troubles de la mastication et une perte du goût qui conduisent à des carences alimentaires existent.

La constipation est fréquente chez les personnes âgées. Elle provoque des douleurs abdominales, des hémorroïdes, des fissures anales, des diverticuloses, un prolapsus anal à long terme

L'association de mirabégron et d'anticholinergique à faible dose est une option thérapeutique intéressante pour éviter d'augmenter la charge anticholinergique.

Le mirabégron pourrait donc être une alternative intéressante aux anticholinergiques chez les personnes âgées mais des études sont nécessaires chez cette population et en cas de troubles cardio-vasculaires.

Les anticholinergiques présentent une interaction avec les anticholinestérasiques utilisés pour traiter la maladie d'Alzheimer : leurs mécanismes d'action sont opposés car les premiers empêchent l'action de l'acétylcholine et les seconds empêchent la dégradation de l'acétylcholine. Leur interaction est seulement « à prendre en compte » d'après le Thésaurus des interactions de l'ANSM mais leur association est illogique. Cependant le mirabégron ne présente pas cette interaction. Par ailleurs les anticholinergiques peuvent provoquer des troubles cognitifs qui sont bien sûr à éviter chez des patients souffrant de la maladie d'Alzheimer.

Le mirabégron est aussi une alternative en cas de contre-indication aux anticholinergiques :

Il permet d'augmenter la capacité vésicale sans augmenter le résidu post-mictionnel, au contraire des anticholinergiques urinaires. C'est un avantage en particulier pour les patients souffrant d'hypertrophie bénigne de la prostate qui ont un risque de rétention urinaire chronique estimé à 10% environ (113), ils peuvent aussi être victime de rétention urinaire aiguë. Théoriquement, ce risque contre-indique l'utilisation des anticholinergiques urinaires.

Le glaucome par fermeture de l'angle est une pathologie provoquant une fermeture de l'angle iridocornéen et une hypertonie oculaire. L'humeur aqueuse est secrétée dans le chambre postérieure puis passe à travers la pupille vers la chambre antérieure, elle est ensuite résorbée par l'angle irido-cornéen. Les anticholinergiques sont contre-indiqués en cas de glaucome par fermeture de l'angle. En effet ils peuvent causer une crise de glaucome aigu car ils provoquent une contraction des muscles de l'iris, ce qui bloque le trabéculaire. Un accolement de l'iris et de la cornée se forme alors et l'humeur aqueuse ne peut plus s'écouler. La prévalence du glaucome par fermeture de l'angle augmente avec l'âge ou en cas de diabète. Le mirabégron peut être administré aux personnes âgées ayant un glaucome par fermeture de l'angle sans crainte de provoquer une crise de glaucome aigu car il ne provoque pas de contraction des muscles de l'iris.

Conclusion

1) Conclusion générale

L'incontinence urinaire est une pathologie qui comprend plusieurs facteurs de risques courants comme l'obésité ou le diabète et dont les conséquences psychiques et sociales peuvent être graves particulièrement chez les personnes âgées. Les patients ont souvent honte de leur condition ou la banalisent, le pharmacien doit donc les encourager à consulter un médecin pour chercher un traitement.

Les techniques rééducatives et chirurgicales ont fait des progrès. Ainsi de nouvelles options chirurgicales s'offrent aux patients en échec des traitements classiques comme l'injection intravésicale de toxine botulique ou la neuromodulation des racines sacrées. A côté de ces techniques, depuis des années, le traitement pharmacologique de première ligne de l'incontinence urinaire par urgenterie est la prescription d'anticholinergiques urinaires. Le pharmacien doit veiller aux différentes interactions avec les traitements contre la démence ou l'hypertrophie de la prostate par exemple. Les anticholinergiques sont efficaces pour traiter les différentes manifestations de la pathologie mais les nombreux effets indésirables comme la sécheresse de la bouche ou la constipation entraîne une faible adhésion au traitement. De plus chez les personnes âgées ces traitements participent à le charge anticholinergique entretenue par les médicaments utilisés pour traiter les troubles associés à plusieurs pathologies courantes dans cette population, comme la constipation, la maladie de Parkinson, la dépression. Les effets cognitifs de telles associations ne sont pas suffisamment pris en compte et doivent conduire à chercher une alternative pour soigner l'incontinence.

De part son mécanisme d'action différent, le mirabégron offre un alternative aux patients qui ne tolèrent pas ou ne répondent pas aux anticholinergiques ou qui présentent une contre-indication à leur usage. Cet agoniste β3 adrénergique est d'efficacité similaire aux traitements précédents mais ne présente pas leurs effets indésirables importants.

Toutefois les effets indésirables cardiaques et cognitifs sont à surveiller et des études complémentaires chez les personnes âgées ou ayant des facteurs de risques

cardiovasculaires, chez les enfants et à long terme sont attendues.

Les traitements pharmacologiques de l'incontinence urinaire d'effort sont limités pour le moment et leur action est au mieux modérée.

Des recherches sont en cours pour trouver de nouveaux médicaments pour traiter l'incontinence urinaire de façon plus efficace par exemple en utilisant les canaux cationiques TRP (transient receptor potentiel) ou les récepteurs aux cannabinoïdes.

2) Éducation thérapeutique

L'éducation thérapeutique vise à aider les patients à gérer au mieux leur vie avec l'incontinence urinaire grâce à une collaboration avec les soignants de différentes disciplines. Pour ce faire le patient doit comprendre et être acteur de sa pathologie et savoir comment diminuer ses symptômes notamment grâce à son mode de vie. Le diagnostic fait partie de l'éducation thérapeutique et le pharmacien est en première ligne pour aborder le sujet quand une personne vient acheter des protections urinaires par exemple.

Les protections sont à utiliser seulement en attendant qu'un traitement fonctionne, ou chez les patients grabataires, et ne sont pas à banaliser bien que de multiples publicités à la télévision ou dans les magazines les promeuvent (on voit même des couleurs noires spécialement pour les hommes) sans indiquer l'existence de traitements pour soigner l'incontinence urinaire. Elles doivent être changées régulièrement, jusqu'à 6 fois par jour pour éviter la macération.

Lorsqu'il conseille des protections urinaires aux patients, le pharmacien doit tout d'abord instaurer un climat de confiance en respectant la confidentialité et en maîtrisant son sujet. Il peut parler de « gène urinaire » ou de « fuites » afin d'engager la conversion et éviter d'utiliser des termes techniques. Puis il faut écouter les plaintes de la personne comme la honte, la dévalorisation, ceci permet de le rassurer le et de lever le tabou de l'incontinence. Le professionnel doit alors évoquer les traitements rééducatifs ou pharmacologiques qui existent et procurer des documents explicatifs comme ceux de l'AFU et il doit fortement encourager le patient à consulter un médecin à ce sujet. La question de l'incontinence doit être abordée avec les personnes diabétiques, obèses ou dépressives et les femmes enceintes doivent être mises au courant de la pratique de la rééducation périnéale

meubles, fils électriques ou tapis, qui peuvent provoquer des chutes alors que le patient se précipite aux toilettes, doivent être retirés. Les vêtements faciles à enlever et l'absence de collants, ceintures, jupons etc. chez les femmes sont conseillés.

Les problèmes de surpoids sont fréquents parmi la population incontinente, cette question doit donc être envisagée avec le patient. Plus une personne est en surpoids et plus son degré d'incontinence risque d'être élevé, la surcharge pondérale affaiblit le périnée et augmente la pression intra-abdominale. Il faut donc encourager les patients à entamer un régime, l'alimentation doit être équilibrée et il faut prévenir le patient qu'un un régime trop riche en sucre favorise une inflammation chronique de la vessie. De plus le sport comme la marche est bénéfique pour lutter contre l'incontinence urinaire et aide à perdre du poids. En cas d'obésité importante on peut envisager une chirurgie de l'obésité qui permet de maigrir et de diminuer la fréquence des épisodes d'incontinence urinaire. Elle peut s'accompagner d'une rééducation périnéale car les fibres musculaires de ce tissu de soutien peuvent s'abîmer à cause du surpoids. En outre l'excès de poids diminue les chances de réussite de la chirurgie de l'incontinence d'effort par pose de bandelettes. Les habitudes de vie doivent aussi être revues : certaines substances sont reconnues pour favoriser l'incontinence comme le tabac qui irrite la vessie et favorise son instabilité. Le pharmacien peut recommander les aides qui existent pour arrêter de fumer comme les patchs ou gommes à la nicotine. L'alcool contenu dans le vin, la bière, les spiritueux est également néfaste pour la vessie. Le patient doit diminuer sa consommation d'alcool d'autant plus que son association avec les anticholinergiques urinaires ou la duloxétine qui peuvent être prescrits est déconseillée car elle peut provoquer ou augmenter des troubles cognitifs. Le café a un léger effet diurétique, il doit être limité à moins de deux petites tasses par jour chez les incontinents ; les tomates, les épices, le chocolat sont également irritants pour la vessie. Par contre les jus d'agrumes sont bénéfiques pour le bas appareil urinaire chez les hommes. Les femmes enceintes doivent parler avec leur gynécologue ou sage femme car la rééducation périnéale permet d'éviter l'incontinence à court et moyen terme.

Concernant l'hygiène intime, elle se pratique une fois par jour avec un produit non parfumé et non irritant, en allant de l'avant vers l'anus afin de ne pas transporter de germes fécaux comme E.coli vers l'urètre qui pourraient provoquer des cystites ou prostatites. Les longs bains chauds sont déconseillés.

Il faut veiller à boire de manière fréquente et régulière tout au long de la journée, de manière à uriner maximum environ 1,5 litres par jour. L'absorption d'une grande quantité de boisson en peu de temps ou la prise le soir si l'incontinence est nocturne sont à éviter. Il n'est pas forcément nécessaire de boire 1,5 litre d'eau par jour tant que les pertes sont compensées par les divers apports ! Rappelons que rien que l'alimentation solide procure 0,8 litre d'eau par jour. Cependant les personnes âgées en particulier ne doivent pas se restreindre de boire, de crainte d'avoir des fuites urinaires, car elles sont plus à risque de déshydratation, en partie du fait d'une moindre sensation de soif.

Le sport est bénéfique mais il doit être adapté au trouble urinaire. Certains sports comme l'équitation, l’haltérophilie, le basket-ball ou la course à pied sont à éviter car ils induisent trop de pression sur le périnée, celui ci doit être musclé par des exercices adaptés si le patient veut continuer son sport. Cependant exercer une activité physique régulière est bénéfique pour lutter contre l'incontinence. Par exemple la marche, la natation, le golf ou le vélo n'entraînent pas ou peu d'incontinence urinaire. De plus le sport permet de lutter contre d'autres facteurs de risque comme le surpoids, le diabète, la dépression, la constipation.

L'automédication est un point que le pharmacien maîtrise et contrôle et qui joue un rôle dans le traitement de l'incontinence. Des médicaments ayant un effet anticholinergique sont disponibles sans ordonnance et participent à un cumul des doses et des effets indésirables des anticholinergiques urinaires. Il faut donc éviter les médicaments pour traiter la rhinite allergique composés de cétirizine, la doxylamine contre l'insomnie, la diphenhydramine contre le mal des transports, le métopimazine contre les nausées. Les