La duloxétine

Cet antidépresseur inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline est le seul traitement pharmacologique de l'incontinence d'effort de la femme, il est recommandé par la société européenne d'urologie mais pas par les sociétés françaises urologiques et gynécologiques. Sa place dans la stratégie thérapeutique n'est pas encore établie et sa prescription est rare. Il pourrait être intéressant en cas de contre-indication à la chirurgie par bandelettes urétrales. Yentrève© a une AMM européenne dans cette indication, mais en France la molécule est commercialisée sous le nom de Cymbalta©. Elle est contre- indiquée avec l'enoxacine et la fluvoxamine.

La duloxétine a un effet central d'inhibition de la miction, on pense que la sérotonine et la noradrénaline ont un rôle dans le contrôle de la miction et que ces neurotransmetteurs exercent un effet sur les fibres musculaires des sphincters de la vessie. Le fait de traiter également la dépression qui est une cause d'incontinence urinaire expliquerait aussi l'efficacité de la duloxétine. Ce traitement permet de diminuer la fréquence des épisodes d'incontinence de 50 % mais après 4 semaines de traitement, seuls 31 % des patients continuent ce médicament. 56 % des patients arrêtent à cause des effets indésirables et 33 % à cause du manque d'efficacité (78). Les nausées concernent 23 à 25 % des patients et sont la cause majeure d'arrêt du traitement. Les autres effets indésirables constatés sont la bouche sèche, la fatigue, la constipation (79).

3.4.2 La desmopressine

Cette molécule d'action antidiurétique analogue des récepteurs V2 de la vasopressine est utilisée dans le traitement de l'énurésie nocturne de l’enfant, la nycturie des patients souffrant de sclérose en plaque ou de l’adulte de moins de 65 ans. C'est un nonapeptide synthétique qui permet la diminution de production d'urine en favorisant la réabsorption d'eau et de sodium dans les tubes collecteurs du rein ; ainsi la vessie met plus longtemps à se remplir.

Elle est efficace mais ne peut être utilisée dans la journée seulement à court terme à cause des effets indésirables graves comme une hyponatrémie par hémodilution ou des

œdèmes qu'elle peut entraîner surtout chez les personnes âgées. L'association avec d'autres molécules hyponatrémiantes comme les diurétiques à prendre en compte.

Une petite étude sur 75 femmes a montré que la desmopressine augmente les périodes sans fuites par rapport au placebo et permet de diminuer le volume total perdu par 24 heures. 58 % des patientes ont subi un effet indésirable, le plus souvent des maux de tête (80). Plusieurs études ont prouvé les nombreux effets indésirables de la desmopressine chez les personnes âgées, elle est à éviter dans cette population et n'a pas d'AMM au delà de 65 ans.

Partie 3 Le mirabégron

1 Le récepteur β3 adrénergique

Dans les années 80, un 3ème sous-type de récepteur β adrénergique a été découvert dans le tissu adipeux et le rein de rats. Puis le récepteur β3, dont le gène se situe sur le chromosome 8 humain a été cloné en 1989. Ce récepteur partage respectivement 51% et 46% d'acide aminés en commun avec les récepteurs β1 et β2 adrénergiques. Les Arn m du récepteur β3 représentent 97 % des Arn m des récepteurs β adrénergiques retrouvés dans l'urothélium et le sous-urothélium mais on y trouve aussi des récepteurs β1 (1,5 %) et β2 (1, 4 %) (77).

La stimulation in vitro du récepteur β3 adrénergique permet d'augmenter la capacité vésicale sans avoir d'effet sur le volume résiduel ou la contraction du détrusor (78). La libération de monoxyde d'azote (NO) après stimulation du récepteur β3 adrénergique dans l'urothélium provoque la relaxation du détrusor. Les récepteurs β1 sont couplés aux protéines Gs et les récepteurs β3 sont couplés aux protéines Gs et Gi/o. La stimulation des récepteurs β2 provoque une vasodilatation, une bronchodilatation, une relaxation utérine, une diminution de la motilité intestinale.

Les récepteurs β3 adrénergiques se trouvent dans la vessie, le tissu adipeux (où ils régulent le métabolisme de l'énergie et la thermogenèse), le cœur, le tractus gastro- intestinal, la prostate, le détrusor, la vésicule biliaire et le cerveau. On a aussi montré que sa stimulation provoque une lipolyse et une perte de poids chez le rongeur mais cet effet est limité chez l'homme (79). Des firmes ont essayé de développer un médicament contre l'obésité et le diabète jusqu'en 1995 mais ce fut un échec. L'activation du récepteur β3 adrénergique provoque un effet inotrope négatif au niveau atrial et un effet inotrope positif au niveau ventriculaire, et une vasodilatation. Il pourrait être impliqué dans les mécanismes qui mènent à l'infarctus (80). Au niveau du corps caverneux du pénis, il pourrait avoir un rôle dans l'érection. Il existe une mutation dans le gène codant pour ce récepteur: en position 64 le tryptophane est remplacé par l'arginine. Les personnes portant cette variation génétique ont plus tendance à prendre du poids (81) et l'activité de l'Amp c au niveau vésical est plus faible ce qui conduit à une moindre relaxation du détrusor (82).

Les récepteurs β adrénergiques appartiennent aux récepteurs couplés avec une protéine G, caractérisés par 7 domaines trans membranaires de 22 à 28 acides aminés chacun et avec trois boucles intracellulaires et trois boucles extracellulaires. La région N terminale est extracellulaire et glycosylée et la région C terminale est intracellulaire. Le pont disulfure est essentiel pour la liaison du ligand. Le résidu Cys361 dans le 4ème domaine intracellulaire est palmytoylé ce qui permet la stimulation de l'adénylate cyclase grâce à la formation d'une nouvelle boucle intracellulaire.

2 Le mirabégron

2.1 Présentation

Figure 45: La molécule de mirabégron Figure 44: Structure du récepteur β 3 adrénergique

Le Betmiga©, commercialisé par Astellas Pharma, a obtenu une AMM européenne en décembre 2012 et son nom commercial est Myrbetriq aux USA. Cette molécule n'a pas d'effet anticholinergique mais elle est un agoniste β3 adrénergique et un antispasmodique urinaire qui est indiqué dans le traitement symptomatique de l'impériosité urinaire et de la pollakiurie et/ou de l'incontinence urinaire par impériosité. Il peut donc traiter l'incontinence urinaire par urgenterie mais pas l'incontinence urinaire d'effort. C'est le premier médicament de la classe des agonistes β3 adrénergiques (83).

Selon la Commission de transparence, le service médical rendu est considéré comme faible. L'ASMR est absente entre autres car il n'y a pas encore assez d'études qui ont comparé cette nouvelle option thérapeutique aux anticholinergiques.

Le mirabégron est recommandé en deuxième ligne en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux anticholinergiques. En France il est disponible sous la forme de comprimés à libération prolongée de 25 ou 50 mg, ce médicament n'est pas remboursé et le prix conseillé d'une boîte de 30 comprimés est de 59,60 euros. Il est soumis à prescription médicale.

En Europe et au Japon, la posologie recommandée est de 50 mg par jour y-compris chez les personnes âgées et 25 mg par jour en cas d'insuffisance rénale sévère (Débit de filtration glomérulaire de 15 à 29 ml/min/1,73 m²) ou hépatique modérée ou en cas d'association à un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4. Aux USA, au Canada et en Australie, la dose initiale recommandée est de 25 mg par jour. Le comprimé doit être avalé une fois par jour avec une boisson, pendant ou en dehors d'un repas, il ne doit pas être croqué, fractionné ou écrasé. La sécurité et l'efficacité de la molécule ne sont pas établies pour des patients de moins de 18 ans et elle n'est pas recommandée chez la femme enceinte ou en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. La molécule est toxique sur le développement embryo-fœtal chez le lapin à des doses supra thérapeutiques.

Le mirabégron est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la molécule et en cas d'hypertension artérielle sévère non contrôlée définie par une pression artérielle systolique supérieure ou égale à 180 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique supérieure ou égale à 110 mm Hg .