Le MHC de classe II

Contrairement aux molécules du MHC-I, l’expression de MHC-II est essentiellement restreinte aux CPA (les DC, les macrophages) et aux lymphocytes B.

Le MHC de classe II présente les peptides antigéniques d’origine extracellulaire. Ces peptides sont issus de bactéries, virus ou parasites extracellulaires. Le MHC-II peut aussi présenter des protéines solubles.

Ces peptides antigéniques sont générés lors de la phagocytose d’un pathogène ou sont captés dans le microenvironnement par endocytose. Lors de la résolution du phagolysosome, les CPA peuvent récupérer ces peptides qui sont chargés sur MHC-II. Ils

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seront présentés aux lymphocytes T CD4+ naïfs ou non, qui deviendront T helpers initiant un large éventail de réponses spécifiques du pathogène.

a. Structure du MHC-classe II

Le MHC-II consiste en un complexe non-covalent de deux chaines transmembranaires α (29-kD) et β (34-(29-kD). Chacune de ces chaines possède un domaine (α1 ou β1) impliqué dans la reconnaissance du peptide antigénique et la présentation au récepteur des cellules T (TCR); et un domaine de type immunoglobuline (α2 ou β2) qui porte le site de liaison au corécepteur CD4. Nous reviendrons sur l’implication des corécepteurs lors de présentation antigénique dans le paragraphe H. Ces deux chaines sont codées par les gènes du MHC. Les gènes du MHC représentent chez l’homme un cluster de plus de 200 gènes, étendu sur plus de 7 millions de paires de bases sur le chromosome 6 (chromosome 17 chez la souris). Ce complexe est hautement polygénique (composé de plusieurs gènes en tandem, codant pour différents MHC) et polymorphique (chacun de ces gènes possède des variants ou allèles). Cela résulte en différentes combinaisons d’allèles sur un seul complexe MHC, on parle d’haplotype de MHC. Ce phénomène augmente considérablement la diversité des molécules de MHC-II présentes à la surface cellulaire.

Le peptide antigénique présenté par MHC-II est logé en conformation étendue dans un sillon formé par deux hélices α, respectivement sur α1 et β1 (voir figure 14) (Jensen, 2007). Contrairement au MHC-I, le peptide est ancré par des liaisons hydrogène sur des résidus de part et d’autre du sillon. Ainsi, le MHC-II peut présenter des peptides de taille très variable. Traditionnellement, le peptide mesure 13 à 25 acides aminés de long mais peut être beaucoup plus long (Batalia & Collins, 1997).

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Figure 14. Structure des complexes MHC et de leurs sillons peptidiques

Gauche : vue d’ensemble du MHC-I et du MHC-II. Droite : Sillons peptidiques vus de dessus. Le peptide représenté en jaune est en conformation étendue le long du sillon délimité par des hélices α. Les résidus impliqués dans la stabilisation du peptide sont représentés. Figure réalisée à partir de la revue de Neefjes et al.

(Neefjes & Ovaa, 2013) et de l’ouvrage the immune system (Parham, 2009)

b. Biosynthèse du MHC-II et liaison au peptide antigénique

La biosynthèse du MHC-II commence par un adressage au réticulum endoplasmique (RE), comme les autres glycoprotéines transmembranaires. Le RE contient des protéines partiellement formées qui pourraient être reconnues à tort par le MHC-II nouvellement créé. Pour empêcher cette reconnaissance, le sillon du MHC-II est occupé par une chaine invariante (Ii), identique chez tous les individus. Le MHC-II est aussi retenu dans une conformation inactive par la protéine chaperonne calnexin. Quand le complexe MHC-II/Ii est

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assemblé, la calnexin est retirée. Ii est alors responsable de l’adressage du MHC-II à la membrane des phago-lysosomes acides issus de la phagocytose. Ce compartiment contient des protéases acides telles que la cathepsin S qui clivent Ii, ne laissant qu’un petit peptide dans le sillon du MHC-II. Ce peptide est appelé Class II Associated Invariant chain Peptide (CLIP) (ten Broeke, Wubbolts, & Stoorvogel, 2013). Le retrait du peptide CLIP est catalysé par HLA-DM (H-2M chez la souris) (voir figure 15).

HLA-DM est une glycoprotéine transmembranaire codée par les gènes du MHC. Elle partage de nombreuses homologies de séquence et de structure avec MHC-II, hormis le fait que HLA-DM n’est pas exprimée à la surface et ne présente pas de sillon peptidique. Historiquement, une étude a montré que des lymphocytes B humains mutants pour HLA-DM ne sont pas capables de réaliser la présentation antigénique ; leur MHC-II arrivant à la membrane plasmique toujours lié à CLIP (Denzin & Cresswell, 1995). Cela valide le rôle de HLA-DM dans la maturation du MHC-II.

La liaison de HLA-DM à MHC-II permet aussi la stabilisation du MHC-II vide. Enfin HLA-DM participe au processus de « peptide editing ». Il catalyse de façon dynamique la liaison d’un peptide antigénique dans le sillon ainsi que son élimination si le peptide est trop faiblement lié. Cela permet au MHC-II de sonder le phagolysosome jusqu’à trouver le peptide le plus adapté pour être présenté au LT. La protéine HLA-DO (H-2O chez la souris), glycoprotéine structurellement proche de MHC-II et HLA-DM, antagonise cette action de peptide editing. Ainsi, HLA-DO autorise des peptides normalement rejetés par HLA-DM à être présentés sur MHC-II, augmentant considérablement le répertoire de MHC-II (Warren, 2012).

Le MHC-II ainsi chargé par un peptide antigénique sera adressé à la membrane pour une présentation aux lymphocytes T. Grâce au « peptide editing », le complexe MHC-II/peptide est très stable à pH neutre et peu supporter une exposition prolongée au milieu extracellulaire (jusqu’à plusieurs jours) jusqu’à trouver un TCR spécifique (ten Broeke et al., 2013).

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Figure 15. Le sillon peptidique du MHC-II est bloqué par le peptide CLIP jusqu’à l’adressage du complexe au phagolysosome.

La chaine Ii bloque le sillon peptidique pendant la synthèse du MHC-II dans le RE. Dès l’arrivée dans les vésicules acides Ii est clivé ne laissant que le peptide CLIP dans le sillon. CLIP sera enlevé du sillon est remplacé par un peptide antigénique par la glycoprotéine HLA-DM. Figure adaptée de l’ouvrage « the immune system »

(Parham, 2009)

3. Cross présentation, la présentation d’un antigène