Les nanoparticules d'or (AuNP)

Les nanoparticules d'or (AuNP) sont utilisées depuis des siècles par les artistes en raison des couleurs (rouge à pourpre) éclatantes produites par leur interaction avec la lumière visible. Les champs électriques oscillants d'un rayon de lumière se propageant à proximité d'une AuNP peuvent interagir avec les électrons libres à sa surface provoquant une oscillation qui est en résonance avec la fréquence de la lumière visible. Ces oscillations sont connues comme plasmons de surface. Pour les AuNP de petite taille (~ 30nm), cette résonance plasmonique de surface provoque une absorption de la lumière dans la partie bleu-vert du spectre (~ 450 nm), tandis que la lumière rouge (~ 700 nm) est réfléchie, ce qui donne une couleur rouge riche. Ces propriétés dépendent de la taille, la forme, la chimie de surface, ou de l'état d'agrégation de la NP. Ainsi, lorsque la taille augmente ou que les NP s’agrègent, les longueurs d'onde absorbées par la résonnance plasmonique sont plus longues. La lumière rouge est alors absorbée, et la lumière bleue est réfléchie, ce qui donne des solutions avec une couleur plus bleue ou pourpre pâle.

En plus de ces particularités optiques uniques, les AuNP sont de nos jours facilement synthétisables par approche top-down et façonnables en taille, elles peuvent être modifiées en surface de façon covalente et sont particulièrement résistantes à l’oxydation (Khlebtsov & Dykman, 2011). Enfin, les AuNP sont considérées comme biocompatibles et peuvent être internalisées par les cellules immunitaires par endocytose.

L’ensemble de ces particularités fait de l’or un matériau clef pour le développement de NP à visée médicale. Principalement, ces NP ont été développées comme nano véhicules pour une pléthore de biomolécules et de médicaments destinés à être livrés à l'intérieur des cellules (Ghosh, Han, De, Kim, & Rotello, 2008). Ces composés sont chargés sur la surface des AuNP soit par liaison non covalente (via des interactions ioniques ou hydrophobes), soit par liaison directe sur la surface des AuNP par des groupements thiolés clivables dans la cellule (par des stimuli internes comme le pH ou le glutathion). Ce champ d’application a une importance majeure puisque les AuNP permettent la délivrance ciblée de médicaments et composés hydrophobes, pour éviter une toxicité systémique observée par exemple lors des chimiothérapies classiques (Ashraf et al., 2016).

- 89 -

En outre, les propriétés de résonnance plasmonique des AuNP ont été utilisées pour développer des thérapies dites photothermiques, contre les cancers principalement. En effet, les capillaires associés aux tumeurs sont particulièrement perméables et permettent la sortie des AuNP circulantes dans le tissu environnant. Ainsi, les AuNP vont s’accumuler passivement au niveau des tumeurs. Lorsque ces NP sont excitées avec une lumière infra-rouge proche, la résonnance plasmonique de surface conduit à une production de chaleur. Cette énergie thermique peut augmenter localement la température de +20°C. Sur une tumeur contenant des AuNP, la stimulation locale par une onde proche de l’infra-rouge va donc produire un choc thermique pour les cellules qui vont entrer en apoptose (Chanu, Muthukumar, & Manoharan, 2014). Ces phototherapies permettent d’agir sur les tissus tumoraux avec un minimum de dommages aux tissus sains environnants.

Les AuNPs sont également utilisées pour l'amélioration de la radiothérapie aux rayons X. Un défi de la radiothérapie en général est que les rayons X à haute dose endommagent les cellules saines. Les AuNPs, lors d'une irradiation aux rayons X, peuvent agir comme amplificateurs de dose et / ou générer des radicaux qui endommagent les cellules cancéreuses et induisent l'apoptose cellulaire. Ce rôle des Au NP comme radio-sensibilisateurs permet une réduction de la dose de rayons X utilisée, avec des résultats thérapeutiques améliorés (Setyawati, Xie, & Leong, 2014; X. D. Zhang et al., 2015).

Les AuNP ont aussi été développées pour l’imagerie tumorale par autoradiographie et pour améliorer les radiothérapies. Apres avoir incorporé des isotopes radioactifs ¹⁹⁸Au dans des AuNP, Black et al ont montré que ces NP se concentrent à l'intérieur de la tumeur et cela pourrait permettre d'ajuster la dose de radioactivité délivrée aux cellules tumorales (Black et al., 2014).

Enfin, les AuNP sont capables d'inhiber l'angiogenèse (c'est-à-dire la formation de nouveaux vaisseaux dans les organes ou les tissus). Mukherjee et al ont démontré que les AuNP inhibent la prolifération des cellules endothéliales induite par le VEGF de manière dose-dépendante (Mukherjee et al., 2005). Cette propriété pourrait être utilisée pour limiter la croissance et la propagation des tissus cancéreux par thérapie angiogenique.

Finalement les AuNP sont les principales NP développées à visée « theranostic » (c'est-à-dire une combinaison de thérapie et de diagnostic). Ces NP sont conçues pour réaliser

- 90 -

simultanément la détection / le diagnostic et le traitement de la maladie après administration (Muthu, Leong, Mei, & Feng, 2014; Webb & Bardhan, 2014). Les AuNPs conviennent pour le développement de NP « theranostic » grâce à leurs caractéristiques optiques uniques qui permettent leur utilisation en tant qu'agents de contraste, et grâce aux fonctions vues précédemment comme le transport passif de molécules médicamenteuses, leurs capacités de résonnance plasmonique…

Figure 27. Utilisations des AuNP

GNP = Gold Nano Particles (Ghosh et al., 2008).

Ainsi, longtemps considéré comme inerte et non toxique, l’or est devenu l’un des nanomatériaux idéaux pour le développement de NP à visée biomédicale. Cependant, les effets immunotoxicologiques d’une exposition aux AuNP sont encore peu analysés.

- 91 -

Il est clair cependant que les AuNP sont internalisées rapidement par les APC du système immunitaire. Dans une étude d’inhalation d’AuNP conduite sur le rat, Takenaka et al ont montré que plus de 90% des NP sont internalisées par les macrophages alvéolaires 24h après exposition (Takenaka et al., 2012). Les mécanismes de cette internalisation ne sont pas totalement élucidés mais il semble qu’elle soit médiée par le récepteur scavenger de type A présent à la surface des APC (Franca et al., 2011).

Du point de vue de la réponse immunitaire, les AuNP ont globalement un effet anti inflammatoire. En 2012, Tsai et son équipe ont démontré qu’une exposition des macrophages RAW264.7 aux AuNP inhibe la production de cytokines pro inflammatoires (Tsai et al., 2012). Ce constat est appuyé par la découverte de Sumbayev et al qui montre qu’une exposition des macrophages THP-1 aux AuNP inhibe les sécrétions d’IL-1β (Sumbayev et al., 2013). De plus, Ces NP s’accumulent dans les lysosomes et peuvent altérer la signalisation TLR9 (Tsai et al., 2012). Les AuNPs empêchent la liaison des fragments d'ADN bactériens (CpG-ODN) spécifiquement reconnus par ce récepteur, ainsi que l'activation de la voie de signalisation en aval, conduisant à une production plus faible de cytokines (Petrarca et al., 2015).

Sur les Lymphocytes T, Kennedy et ses collègues ont démontré que AuNP peuvent être internalisées par des cellules T humaines activées sans altérer leur viabilité ou leur fonction cellulaire (Kennedy et al., 2011). Enfin, les AuNP semblent inhiber la dégranulation et la sécrétion de sérotonine par les cellules de type Mast (Marquis, Liu, Braun, & Haynes, 2011).

- 92 -

2. Les nanoparticules de Poly (D,L-Lactic-coGlycolic) Acid