Des revues systématiques de la littérature ont été effectuées afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité des IgIV et des IgSC en neurologie. De plus, une recherche systématique de la littérature a été faite afin de repérer les guides de pratique clinique (GPC) portant sur les modalités d’usage des IgIV. La méthodologie appliquée pour réaliser la revue systématique respecte les normes de production des revues systématiques de l’INESSS [2013].
En tout, 25 indications neurologiques ont été étudiées. Elles correspondent à 21 indications retenues dans le GPC canadien sur l’usage des IgIV en neurologie [Feasby et al., 2007]1. Quatre autres indications pour lesquelles des données ont été publiées récemment ont été ajoutées : encéphalite auto-immune, maladie d’Alzheimer, neuropathie paranéoplasique et neuromyélite optique (tableau 1).
Tableau 1. Liste des 25 indications neurologiques (présentées par ordre alphabétique) Indications neurologiques
1. Adrénoleucodystrophie 2. Amyotrophie diabétique 3. Dermatomyosite
4. Encéphalomyélite aiguë disséminée (ADEM) 5. Encéphalite auto-immune
6. Encéphalite de Rasmussen 7. Maladie d’Alzheimer 8. Myasthénie grave
9. Myosite à corps d’inclusion 10. Neuromyélite optique
11. Neuropathie motrice multifocale 12. Neuropathie paranéoplasique 13. Neuropathie paraprotéinémique IgM 14. Polymyosite
15. Polyneuropathie des soins intensifs
16. Polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) 17. Sclérose en plaques
18. Sclérose latérale amyotrophique 19. Syndrome de Guillain-Barré 20. Syndrome de la personne raide
21. Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton 22. Syndrome opsomyoclonique
23. Syndrome polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et anomalies cutanées (POEMS)
24. Troubles neuropsychiatriques infantiles auto-immuns associés aux infections streptococciques (PANDAS)
25. Trouble du spectre de l’autisme
1 L’épilepsie infantile réfractaire n’a pas été retenue, car elle regroupe plusieurs syndromes hétérogènes du point de vue physiopathologique.
1.1 Questions clés de recherche
Les questions clés de recherche ont été, de manière générale, formulées en tenant compte des éléments du modèle PICO (population à l’étude, intervention, comparateurs, résultats d’intérêt – outcomes).
Efficacité et innocuité Question 1
Quelle est l’efficacité des IgIV, comparativement à un placébo ou à d’autres options
thérapeutiques, sur l’amélioration des signes cliniques et paracliniques chez des enfants et des adultes atteints d’une des 25 indications neurologiques retenues?
Question 2
Quels sont les effets indésirables associés à l’administration d’IgIV chez des enfants et des adultes atteints d’une des 25 indications neurologiques retenues?
Question 3
Quelle est l’efficacité des IgSC, comparativement aux IgIV ou à un placébo, sur l’amélioration des signes cliniques et paracliniques chez des enfants et des adultes atteints d’une des 25 indications neurologiques retenues?
Question 4
Quels sont les effets indésirables associés à l’administration d’IgSC chez des enfants et des adultes atteints d’une des 25 indications neurologiques retenues?
Modalités d’usage Question 5
Quelles sont les modalités d’usage des IgIV?
a. Quelles sont les indications pour lesquelles l’usage des IgIV est recommandé et, le cas échéant, sous quelles conditions?
b. Quelles sont les doses et les fréquences d’administration recommandées pour un traitement initial et un traitement d’entretien?
c. Quelles sont les contre-indications à retenir et les précautions à prendre?
d. Quelle est la durée de traitement à privilégier?
e. Quels sont les critères d’amorce, de suivi et d’arrêt d’un traitement?
1.2 Stratégie de recherche d’information
Les stratégies de recherche d’information scientifique pour répondre aux questions clés de recherche 1 à 4 ont été élaborées en collaboration avec un conseiller en information scientifique (bibliothécaire). Afin de diminuer le nombre des biais de divulgation, la recherche de
l’information a été effectuée dans plusieurs bases de données (questions 1 à 5). Seules les publications en français ou en anglais ont été retenues. Les bibliographies des publications retenues ont été consultées afin de répertorier d’autres études pertinentes. Le moteur de recherche Google a également été interrogé. Les différentes stratégies de recherche
d’information pour répondre aux questions 1 à 5 sont décrites en détail à l’annexe A du présent document.
1.2.1 Efficacité et innocuité 1.2.1.1 Questions 1 et 2 : IgIV
Pour répondre à la question clé de recherche 1 sur l’efficacité des IgIV concernant les
25 indications neurologiques retenues, une recherche préliminaire de littérature a été effectuée en vue de repérer les revues systématiques existantes réalisées par le groupe Cochrane. Pour ce faire, la base de données Cochrane Database of Systematic Reviews a été consultée. Lorsqu’une revue systématique de bonne qualité, produite à partir de janvier 2010 (2010 à 2015 ou 2016 selon les indications2) et répondant entièrement à la question clé de recherche 1 a été repérée, celle-ci a été retenue (afin d’obtenir plus d’information sur la qualité méthodologique, se référer à la section 1.6). Afin de s’assurer qu’aucune nouvelle étude primaire pertinente n’a été réalisée depuis sa publication, une mise à jour de la revue systématique existante a été effectuée. Pour la mise à jour, la recherche documentaire a été limitée aux essais cliniques avec répartition
aléatoire (ECRA).
Dans le cas où aucune revue systématique Cochrane n’était disponible, ou lorsque les revues systématiques repérées ne couvraient pas l’ensemble des éléments de la question clé de recherche 1, une revue systématique ad hoc a été réalisée à partir des études publiées
postérieurement au GPC canadien [Feasby et al., 2007], soit entre janvier 2005 et janvier 2017.
Étant donné que peu d’études étaient disponibles et qu’elles étaient hétérogènes sur le plan méthodologique,aucune exclusion fondée sur le devis de l'étude et sur des critères de qualité méthodologique n'a été effectuée. Toutefois, lorsqu’un ECRA était repéré, les études dont le devis était de force moindre n’ont pas été considérées. Les études rapportées dans la revue systématique réalisée dans le GPC canadien ont également été retenues.
Pour les mises à jour des revues systématiques Cochrane et les revues systématiques ad hoc, la recherche d’information scientifique a été faite dans les bases de données suivantes : MEDLINE (PubMed), Embase, Database of Abstracts of Reviews of Effects et Health Technology
Assessment.
Pour répondre à la question clé de recherche 2, l’évaluation de l’innocuité des IgIV a été réalisée à partir des résultats des revues Cochrane avec méta-analyse qui ont estimé le risque d’effets indésirables liés aux IgIV par rapport au placébo ou à un traitement actif, et de l'information recensée dans les GPC retenus pour documenter les modalités d’usage (paragraphe 1.2.2).
2 Les recherches documentaires ont été effectuées à des périodes différentes selon les indications étudiées.
Les monographies officielles des préparations d’IgIV homologuées par Santé Canada, les avis de Santé Canada, la base de données de la Manufacturer and User Facility Device Experience (MAUDE) de la Food and Drug Administration (FDA) ainsi que le rapport sur les incidents et accidents transfusionnels signalés au système d’hémovigilance du Québec, publié par l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ), ont été consultés pour compléter cette
évaluation.
1.2.1.2Questions 3 et 4 : IgSC
Pour répondre à la question clé de recherche 3 sur l’efficacité des IgSC, une revue systématique des études publiées entre janvier 2005 et janvier 2017, et concernant les 25 indications
neurologiques retenues, a été réalisée. La recherche d’information scientifique a été effectuée dans les bases de données suivantes : MEDLINE (PubMed), Embase, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects, Health Technology Assessment et CINAHL. La recherche documentaire a été centrée sur les ECRA. Toutefois, comme peu d’ECRA ont été repérés, elle a été étendue aux études quasi expérimentales comparatives avant-après afin de mieux cerner les enjeux liés à l’efficacité des IgSC en neurologie. Pour répondre à la question clé de recherche 4 sur l’évaluation de l’innocuité des IgSC, la même stratégie que celle décrite ci-dessus pour les IgIV a été appliquée.
1.2.2 Modalités d’usage
Puisque la question clé de recherche 5 ne concernait ni l’efficacité ni l’innocuité, la recherche documentaire a été limitée aux GPC publiés entre janvier 2012 et janvier 2016. La sélection de la littérature a été effectuée dans les bases de données suivantes : MEDLINE (PubMed), Embase et CINAHL, et en consultant les sites Web des agences d’évaluation des technologies et des
associations, dont : International Network for Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA), National Health and Medical Research Council (NHMRC), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Haute Autorité de Santé (HAS), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) de même que les sites Web des ordres professionnels et des revues professionnelles publiées au Québec. Les sites répertoriant des guides de pratique, dont le réseau GIN (Guidelines International Network), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) et le centre d’échange d’information National Guideline Clearinghouse de l’Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) ont aussi été examinés. De plus, les parties prenantes participant au projet ont été consultées afin de s’assurer que tous les documents pertinents avaient été repérés.
Le moteur de recherche Google a été interrogé afin de trouver des documents provenant des agences réglementaires nord-américaines (Santé Canada et la FDA), des lignes directrices provenant de sociétés savantes reconnues dans le domaine ou des documents rédigés par des associations, ordres professionnels ou autres organisations du Québec, y inclus le MSSS, l’INSPQ et Héma-Québec. Les monographies officielles des préparations d’IgIV homologuées par Santé Canada ont aussi été consultées.
1.3 Critères de sélection des documents
Tableau 2. Critères d’inclusion et d’exclusion des études scientifiques Critères d’inclusion — Études scientifiques
POPULATION Enfants et adultes atteints d’une des 25 indications mentionnées au tableau 1 INTERVENTIONS
Questions 1 et 2
Immunoglobulines humaines non spécifiques intraveineuses Questions 3 et 4
Immunoglobulines humaines non spécifiques sous-cutanées
COMPARATEUR
Questions 1 et 2
Placébo
Autres agents immunosuppresseurs ou immunomodulateurs Questions 3 et 4
Placébo
Immunoglobulines humaines non spécifiques intraveineuses
RÉSULTATS
Questions 1 et 3
Force musculaire
Taux de rechute
Temps avant rechute
Progression de la maladie
Capacité pulmonaire
Capacité/incapacité fonctionnelle
Temps de déglutition
Amplitude de déglutition
Symptômes et capacités fonctionnelles
Qualité de vie
Fréquence des crises convulsives
Autres critères pertinents pour l’affection considérée
Questions 2 et 4
Effets indésirables
TYPE DE PLAN (DEVIS) D’ÉTUDE1
Questions 1 et 2
Mise à jour des revues systématiques Cochrane :
Essais cliniques à répartition aléatoire (ECRA) Nouvelles revues systématiques :
Revues systématiques comportant ou non une méta-analyse
ECRA ou essais cliniques à répartition non aléatoire
Études observationnelles (étude de cohorte et étude cas témoin)
Séries de cas et études de cas Questions 3 et 4
Revues systématiques comportant ou non une méta-analyse
ECRA
Études quasi expérimentales comparatives avant-après ANNÉES DE
PUBLICATION Janvier 2005 à janvier 2017
Critères d’exclusion POPULATION Sujets non humains
INTERVENTION Études ayant recours aux interventions multimodales et dans lesquelles il est impossible de reconnaître les résultats attribuables à l’utilisation des Ig2. LANGUE Autres que le français et l’anglais
QUALITÉ
MÉTHODOLOGIQUE Aucune exclusion
1. Le type de plan (devis) d’étude recherché varie selon les questions de recherche, puisqu’il a été prévu de procéder en suivant un processus itératif basé sur la pertinence et la qualité de l’information trouvée, suivant la hiérarchie du type d’étude le plus optimal (annexe B). Pour la revue systématique sur l’encéphalite auto-immune, la sélection des études a été effectuée en tenant compte du nombre de participants compte tenu du nombre élevé d’études de cas et de séries de cas recensées.
Ainsi, seules les études incluant 10 patients ou plus ont été retenues.
2. Pour la revue systématique sur l’encéphalite auto-immune, toutes les études repérées avaient recours à des interventions multimodales. Elles n’ont pas été exclues sur la base de ce critère car, dans cette pathologie grave marquée par un risque de détérioration rapide de l’état des patients, les traitements sont toujours associés.
Tableau 3. Critères d’inclusion et d’exclusion des guides de pratique clinique Critères
POPULATION Enfants et adultes atteints d’une des 25 indications mentionnées au tableau 1 INTERVENTION Immunoglobulines humaines non spécifiques intraveineuses
RÉSULTATS
Recommandations d’usage
Doses et fréquence d’administration
Contre-indications
Précautions
Durée du traitement
Critères d’amorce
Critères d’évaluation
Critères d’arrêt du traitement TYPE DE PLAN
(DEVIS) D’ÉTUDE Guides de pratique clinique ANNÉES DE
PUBLICATION Janvier 2012 à janvier 2017
Critères d’exclusion POPULATION Sujets non humains
INTERVENTION Documents ne comportant aucune recommandation sur l’usage des IgIV pour le traitement des indications neurologiques ciblées.
LANGUE Autres que le français et l’anglais QUALITÉ
MÉTHODOLOGIQUE Documents dont la qualité méthodologique est jugée faible à l’aide de la grille d’évaluation AGREE II (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation)
1.4 Sélection des études
La sélection des documents répertoriés par la recherche de l’information scientifique et de la littérature grise a été effectuée de façon indépendante par deux examinateurs, selon les critères de sélection présentés précédemment. Les divergences d’opinions ont été réglées en
considérant l’avis d’un troisième examinateur. L’information issue de la littérature grise a également été traitée de façon indépendante par deux examinateurs. En cas de publications multiples, seule la version la plus récente a été retenue.
1.5 Extraction des données
L’extraction des données a été effectuée par un examinateur à l’aide de formulaires d’extraction préétablis et préalablement testés sur quelques études afin d’en assurer la validité. Les données ont été validées par un deuxième examinateur. Lorsqu’une revue systématique de la littérature était disponible mais qu’aucune méta-analyse n’avait été réalisée ou que les résultats des études primaires n’étaient pas suffisamment détaillés, les données ont été extraites à partir des études primaires et non de la revue systématique afin de donner un portrait complet et précis des données disponibles.
1.6 Évaluation de la qualité méthodologique des études
L’évaluation de la qualité des documents sélectionnés a été faite de façon indépendante par deux examinateurs. Les grilles ou outils d’évaluation de la qualité méthodologique employés sont les suivants :
• la grille Assessment of Multiple Systematic Reviews (AMSTAR) [Shea et al., 2007] pour les revues systématiques;
• la liste Critical Appraisal Skills Programme (CASP) [2013] pour les ECRA3;
• l’outil d’évaluation critique d’une étude analytique de l’Agence de la santé publique du Canada (ASPC) pour les études quasi expérimentales avant-après [ASPC, 2014];
• l’instrument AGREE II (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation) [Brouwers et al., 2010] pour évaluer les guides de pratique clinique.
Dans le cadre de ce projet, en tenant compte des résultats des deux évaluateurs :
• l’évaluation d’une revue systématique était jugée de qualité méthodologique bonne, moyenne, faible ou très faible à partir des réponses aux 11 questions de la grille AMSTAR basée sur une appréciation globale par consensus;
• l’évaluation d’un ECRA était jugée de bonne qualité méthodologique à partir d’une réponse positive aux 6 questions de la grille CASP relatives aux ECRA ; de qualité méthodologique moyenne à partir d’une réponse positive à 4 ou 5 des 6 questions ; de faible qualité méthodologique à partir d’une réponse positive à 3 ou 4 des 6 questions ; de très faible qualité méthodologique à partir d’une réponse positive à 2 ou moins des 6 questions;
• l’évaluation d’une étude quasi expérimentale comparative avant-après, à partir de l’outil d’évaluation critique d’une étude analytique de l’ASPC, était jugée de qualité
méthodologique élevée si, la plupart des 12 éléments de l’outil étaient classés dans la catégorie « Forte » et qu’aucun élément n’était classé dans la catégorie « Faible » ; de qualité méthodologique moyenne si le 4e ou le 11e élément était classé au moins dans la catégorie « Modérée » et que les autres éléments, classés dans la catégorie « Faible » ou
« Modérée », ne suffisaient pas à compromettre la validité interne de l’étude ; de qualité méthodologique faible si le 4e ou le 11e élément était classé dans la catégorie « Faible » ou si d’autres éléments classés dans cette catégorie suffisaient à compromettre la capacité d’exclure d’autres explications quant aux constatations et à tirer une conclusion relative à l’association entre l’exposition et le résultat étudié;
• l’évaluation des GPC à partir de la grille AGREE II était jugée de bonne qualité
méthodologique, avec un score global fixé arbitrairement à 75 % ou plus; était jugée de qualité modérée avec un score global de 50 % à 74 %; était jugé de faible qualité avec un score global de 25 % à 49 %; était jugé de très faible qualité avec un score global de moins de 24 %.
La qualité méthodologique des séries de cas et des études de cas n’a pas été formellement évaluée. Les désaccords ont été réglés par consensus ou, à défaut de consensus, en considérant l’avis d’un troisième examinateur.
1.7 Analyse et synthèse des données
Les résultats d’intérêt ont été extraits et synthétisés sous forme de tableaux. L’ensemble des données ont été analysées et présentées en fonction des paramètres de résultat d’intérêt sous forme d’une synthèse narrative analytique.
3 La grille CASP pour les études de cohorte ou pour les études cas témoin aurait été employée, le cas échéant, mais aucune étude ayant ce type de devis n’a été retenue pour ce projet.
1.8 Appréciation de la preuve
L’appréciation de la preuve scientifique a reposé sur le jugement portant sur l’ensemble des données scientifiques selon les quatre critères suivants : les limites méthodologiques des études, la cohérence, l’impact clinique et la généralisabilité. Ces quatre critères d’appréciation, qui ont été établis pour juger de la qualité des données scientifiques, sont décrits à l’annexe B. Pour appuyer les énoncés scientifiques relatifs à l’efficacité des IgIV, un niveau de preuve scientifique global a été attribué, selon une échelle à quatre niveaux (élevé, modéré, faible, insuffisant).
Le niveau de preuve scientifique global reflète l’intégration des résultats des quatre critères d’appréciation de la preuve scientifique en vue de rapporter la confiance dans les résultats des données scientifiques (tableau 4). La qualité des données scientifiques a été appréciée par les évaluateurs qui ont effectué la revue systématique de la littérature pour répondre aux questions cliniques.
Tableau 4. Appréciation globale de la qualité de la preuve scientifique Niveau de
preuve Définition
Élevé Tous les critères ont obtenu une appréciation positive.
Les évaluateurs ont un haut niveau de confiance selon lequel l’effet estimé est comparable aux objectifs de l’intervention. Il est peu probable que la conclusion tirée des données scientifiques sera fortement affectée par les résultats d’études futures.
Modéré La plupart des critères ont obtenu une appréciation positive.
Les évaluateurs ont un niveau de confiance modéré selon lequel l’effet estimé est comparable aux objectifs d’intervention. Il est assez probable que la conclusion tirée de ces données sera affectée par les résultats d’études futures.
Faible Tous ou la plupart des critères ont obtenu une appréciation négative.
Les évaluateurs ont un faible niveau de confiance selon lequel l’effet estimé est
comparable aux objectifs de l’intervention. Il est très probable que la conclusion tirée de ces données sera fortement affectée par les résultats d’études futures.
Insuffisant Aucune donnée scientifique n’est disponible ou les données disponibles sont insuffisantes.
Les évaluateurs n’ont aucune confiance à propos du lien entre l’effet estimé et les objectifs de l’intervention ou ils ne peuvent tirer de conclusion à partir des données présentées.
1.9 Validation par les pairs
Le rapport préliminaire des résultats a été transmis à trois lecteurs externes. Les commentaires de ces lecteurs ont été analysés par l’équipe de projet et intégrés dans le rapport final.