Les inhibiteurs naturels

XIII.2.1 Les furocoumarines

Les furocoumarines sont des coumarines -molécules possédant deux cycles- (voir figure 28) sur lesquelles est fixé un cycle furane.

Figure 27: Structure de base d'une coumarine.

Elles se forment par prénylation en C-6 ou C-8 d’une 7-hydroxycoumarine. Leur chef de file est le psoralène (voir figure 29), une furocoumarine linéaire.

Figure 28: Le psoralène.

Ces composés sont moyennement polaires puisque solubles dans les alcools mais aussi certains solvants organiques (dioxyde d’éthyle et solvants chlorés). Leur extraction peut entraîner des artefacts en modifiant leur structure primaire, raison pour laquelle il est préconisé de les extraire par fractionnement sur gel ou encore par chromatographie liquide semi-préparative.

75 Les furocoumarines semblent être une piste intéressante de recherche d’inhibiteurs de la SOD, puisque ce sont des composés que les plantes synthétisent aux fins de se défendre des attaques d’insectes. Les quelques articles traitant du sujet confortent cette hypothèse.

Les furocoumarines étant fortement photosensibilisantes, en particulier les furocoumarines linéaires (bergaptène, psoralène, xanthitoxine), elles sont peu utilisées en thérapeutique, si ce n’est dans le cas du traitement du psoriasis, par voie orale ou en traitement local, associé à une UVA thérapie (Gahalaut et al. 2014).

La photosensibilisation se traduit par une rougeur, un œdème, voire des phlyctènes sur la partie anatomique touchée par le suc de la plante contenant. Cette réaction ne se produit qu’après exposition au soleil et les molécules non activées par les photons restent inoffensives.

Le mécanisme d’action de cette photosensibilisation n’est pas véritablement établi, mais il semble lié au fait que les furocoumarines ont la capacité de former des cycloadditions en C-3, C-4, C’4 et C’5 des bases pyrimidiques (thymine, cytosine) de l’ADN. Via ce mécanisme, elles peuvent s’intercaler entre les bases, ce qui provoque des lésions de la double hélice puis la mort de la cellule. Ce mécanisme peut potentiellement entraîner une cancérisation des cellules.

Des études portant sur l’extrait hexanique d’écorce de Cinnamomum cassia tendent cependant à prouver que les furocoumarines, associées au trans-cinnamaldéhyde, possèdent également des propriétés anti-prolifératives ; via une action sur les enzymes du stress oxydant. Elles seraient capables d’inhiber la catalase, la glutathion peroxydase ainsi que la SOD. Les cellules ne peuvent alors plus lutter contre la peroxydation de la cardiolipine ni par la suite le relargage du cytochrome C dans l’espace inter-mitochondrial (Rad et al. 2015).

Un autre mécanisme viendrait de plus renforcer ce premier phénomène : l’activation de la caspase 8, cette enzyme initiant les stades précoces de l’apoptose (Kianpour Rad et al. 2015; Mujahid et al. 2015).

Parmi les furocoumarines, il a été montré que l’impératorine (voir figure 30) en particulier possède une activité anti-SOD. Des études menées sur Shigella dysenteriae, ont montré qu’en incubant ces entérobactéries avec un extrait aqueux d’Aegle marmelos - un arbuste épineux de la famille des Rutaceae – non seulement leur virulence diminuait, mais en plus elles succombaient, victimes du stress oxydant de l’hôte. Des études de docking ont bien identifié l’impératorine comme molécule responsable de cette activité (Raja et al. 2011b).

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Figure 29: L'impératorine.

Ces composés semblent assez prometteurs dans la recherche d’inhibiteurs de la SOD et plus largement de molécules anti-cancer.

XIII.2.2 Acide aristolochique

Les Aristoloches, appartenant à la famille des Aristolochiaceae, sont des plantes herbacées, voire des lianes. Il en existe de nombreuses espèces dans le monde (environ 300).

Ces plantes sont peu utilisées en médecine en raison de leur très forte toxicité rénale (insuffisances rénales chroniques) ainsi que de leur effet cancérigène. Néanmoins, la capacité de l’acide aristolochique dont il est extrait (figure 31) à inhiber la SOD est intéressante.

Figure 30: L'acide aristolochique.

Elle a été mise en évidence lors de recherches ethnopharmacologiques sur les plantes utilisées dans le traitement de morsures de serpents venimeux indiens (Samy et al. 2008; Samy et al. 2011).

Le mécanisme d’action de cette molécule vis-à-vis de la SOD n’a pas encore été élucidé. Il est cependant relativement certain qu’il n’est pas spécifique et agit sur diverses molécules. On parle d’une « dirty grug ».

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XIII.2.3 Flavonoïdes

Les flavonoïdes sont des molécules d’une grande diversité structurale mais dont la structure de base (voir figure 13) est formée de 3 cycles. Par condensation, ils forment les tanins.

Les flavonoïdes sont synthétisés par l’ensemble du règne végétal, exception faite des algues, selon des spécificités de famille assez remarquables. Nous pouvons citer quelques plantes dont les flavonoïdes présentent un intérêt pharmacologique reconnu : l’écorce d’orange, la feuille de Ginkgo biloba L., la Passiflore (Passiflora incarnata L.) La liste est longue et il serait inopportun d’énumérer exhaustivement toutes les plantes contenant des flavonoïdes.

Ces molécules sont connues pour leur activité anti-oxydante et leur propension à agir comme inhibiteurs enzymatiques et sont donc a priori des candidats dans la recherche de molécules anti-SOD.

Tout comme l’acide aristolochique, leur action inhibitrice sur la SOD n’est pas spécifique (Campbell and Kurzer 1993; Wang et al. 1994). Il n’est donc pas intéressant de les rechercher dans le cadre de ce travail.

XIII.2.4 12-O-tetradecanoylphorbate-12-acétate (TPA)

Le 12-O-tetradecanoylphorbate-12-acétate (TPA) (voir figure 27) fait lui aussi partie de la famille des inhibiteurs de la SOD non spécifiques, dont le mécanisme d’action est encore la chélation de l’atome de cuivre du site actif de l’enzyme.

78 C’est un ester de phorbol, isolé à partir de certaines Euphorbiaceae, comme Croton

tiglium.

XIII.2.5 Azoture, Cyanure, H2O2

Ces petites molécules ont une action différente en fonction du type de SOD (Goldstone, Liochev, and Fridovich 2006). Les azotures inhibent toutes les SOD, mais à des degrés différents. L’H2O2 quant à lui exerce une inhibition forte sur la FeSOD, une inhibition

lente et irréversible sur la CuZnSOD, mais n’a pas d’action sur la MnSOD. Enfin, le cyanure se lie de façon irréversible au cuivre de la CuZnSOD, mais pas aux atomes métalliques des autres SOD.