Causes du stress oxydant

De multiples causes, autant intrinsèques qu’extrinsèques, peuvent déclencher un état de stress oxydant.

VI.2.1 Causes physiopathologiques

VI.2.1.1 Infections

Lors d’une infection bactérienne ou virale, la cascade signalétique qui découle de la phagocytose de bactéries par les cellules de la réponse immunitaire innée conduit à une forte consommation d’oxygène et à l’intervention du stress oxydant pour protéger l’organisme des pathogènes invasifs, ainsi que des cellules cancéreuses (Zuo et al. 2015).

Grâce à la NADPH-oxydase, les macrophages et les polynucléaires neutrophiles peuvent réduire l’O2 en O2.-. Ce phénomène de production d’anion superoxyde de façon très

intense est nommé « flambée respiratoire », ou « burst oxydatif ». Il permet de détruire les bactéries pathogènes invasives phagocytées dans les vacuoles digestives, et ce par stress oxydant.

Une partie de l’O2.- est dismuté en H2O2. Les macrophages peuvent ainsi, via la

chloroperoxydase, produire des ions hypochlorites ClO- au sein de leur vacuole. Les ions hypochlorites, par réaction avec des amines, peuvent former des chloramines.

Les cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle très important dans l’activation, le maintien et la production d’ERO. Elles participent aussi à l’emballement de la réponse immunitaire ou à une réponse immunitaire non adaptée dans le cas des infections virales (Mogensen and Paludan 2001).

VI.2.1.2 L'hypoxie et l'ischémie tissulaire :

Quand un organe ou un tissu n’est plus oxygéné, c’est-à-dire quand la concentration en oxygène dissous est inférieure à 3µM, apparait le phénomène d’hypoxie. Si la concentration en oxygène continue à diminuer, le tissu se trouve alors en anoxie.

Pendant cette phase d’anoxie, la chaîne respiratoire mitochondriale ne peut plus fonctionner et la production d’ATP s’arrête. Lors de la ré-oxygénation, les cytochromes de la chaîne respiratoire ne peuvent se réactiver immédiatement, contrairement à l’ubiquinone. Les électrons de l’ubiquinone ne sont alors plus pris en charge par les cytochromes et l’ubiquinone réduit alors l’O2 en O2.- (Chandel and Budinger 2007; Dirmeier et al. 2002;

Jezek and Hlavatá 2005; Lesnefsky and Hoppel 2003).

L’ATP venant à manquer, les pompes ATP-dépendantes ne fonctionnent plus. Il y a alors une hypercalcémie intra-cellulaire qui active la xanthine oxydase via une protéase, ce qui aboutit à la formation d’une quantité d’O2.- exacerbée :

Xanthine + Xanthine oxydase  Xanthine oxydée + O2.-

41 VI.2.1.3 L’hyperglycémie

Une surnutrition conduit à une hyperglycémie chronique, puis progressivement à une insulino-résistance ainsi qu’à un trouble de la sécrétion d’insuline et une obésité. Généralement, on voit apparaitre un diabète de type II après quelques années. Les mécanismes de cette pathologie complexe mettent en jeu les ERO et un stress oxydant chronique (Brownlee 2005), tant en ce qui concerne l’apparition de la maladie que de ses complications.

Le stress oxydant provoque l’activation de cinq voies métaboliques : - la voie des polyols,

- la formation des dérivés glyqués1,

- une expression exacerbée du récepteur aux dérivés glyqués, - la protéine MAP-kinase,

- la voie des hexosamines.

Il inactive en outre les enzymes anti-athérosclérose, à savoir la prostacycline synthase et l’eNOS.

Toutes ces modifications ont pour conséquences d’activer les cascades signalétiques pro-inflammatoires et de tronquer l’angiogénèse ischémie dépendante.

De plus, il est à noter que ces désordres s’inscrivent au niveau épigénétique et qu’ils changent profondément et à long terme le métabolisme général de l’organisme (Giacco and Brownlee 2010).

Par ailleurs, nous ajouterons que l’obésité provoquée à long terme par l’hyperglycémie peut aussi être source de stress oxydant. En effet, les leptines, hormones produites par le tissu adipeux, seraient capables de stimuler la production d’anion superoxyde dans les cellules aortiques. Ceci explique en partie le lien entre obésité et maladies cardiovasculaires (Yamagishi et al. 2001).

VI.2.1.4 L’ion Ca2+

L’ion calcium accroît la production d’ERO car il est un stimulateur du cycle de Krebs. Il entraîne donc une surproduction d’anion superoxyde.

Il stimule aussi la NO synthase et donc la production de NO. (cf. sous-partie suivante). Or le monoxyde d’azote, est non seulement un radical libre en lui-même, mais aussi est un inhibiteur de complexe IV de la chaîne respiratoire mitochondriale. Ce mécanisme renforce le premier dans la production d’anions superoxydes.

1

La formation de dérivés glyqués intervient lorsque les acides aminés lysine et arginine réagissent avec les sucres réducteurs retrouvés dans le sang à la suite d’une hyperglycémie. On voit apparaitre les produits d’Amadori, puis, si les oxydations ne cessent pas, il y a formation d’AGEs (Advanced Glycated End Products), comme la n-carboxy-méthyl-lysine ou la pentosidine. Ces AGEs se fixent alors aux parois du système vasculaire, provoquant des obstructions de la lumière des veines et artères.

42 VI.2.1.5 Diminution des molécules anti-oxydantes.

Cette diminution des molécules anti-oxydantes peut être due à une insuffisance d’apport, par exemple avec un régime mal adapté, ou encore une chélation de ces molécules (charbon actif).

VI.2.1.6 Taux de métaux de transition trop élevé

Un taux d’ion ferreux trop élevé, par exemple, conduit à une augmentation du risque que la réaction de Fenton se produise.

VI.2.1.7 Causes chimiques

L’antimycine, un inhibiteur de la chaîne respiratoire mitochondriale, (Boveris, Cadenas, and Stoppani 1976; Cadenas and Davies 2000b) provoque une inhibition de la respiration mitochondriale. Le couplage électronique se produit alors en faveur de la formation d’O2.- (Brown and Borutaite 2007; St-Pierre et al. 2002b; Turrens 2003; Turrens,

Alexandre, and Lehninger 1985).

La stimulation du cycle de Krebs par les dioxines, autres poisons mitochondriaux, est aussi une voie de production des radicaux libres. Celles-ci activent la succino- déshydrogénase, augmentant ainsi la production d’H2O2 (Senft et al. 2002).

Enfin, nous pouvons donner l’exemple de médicaments ou de toxiques qui mettent en route la voie métabolique de l’acide arachidonique, en activant la lipo-oxygénase et la cyclo- oxygénase.

Le mécanisme d’action d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens, tels que l’ibuprofène ou le kétoprofène, est de contrer ce phénomène en inhibant la cyclo-oxygénase 3 et le cycle des prostaglandines.

VI.2.1.8 Causes physiques : Radiations ionisantes (UV, Radioactivité)

Ces radiations fournissent suffisamment d’énergie aux molécules touchées (ADN, protéines, lipides, H2O, etc.) pour arracher des électrons sur leurs couches électroniques

externes, les convertissant en radicaux libres.