Les facteurs de transcriptions régulant le cil primaire

La régulation via le cycle cellulaire requiert une régulation génique spécifique dans le temps et l’espace afin d’exprimer ou réprimer les gènes clés de la ciliogénèse. Ainsi deux familles de facteurs transcriptions spécifiquement impliqués dans les gènes ciliaires ont été à ce jour identifiés, il s’agit des facteurs de la famille RFX (Regulatory Factor X), et du facteur Foxj1 (Choksi et al., 2014; Swoboda et al., 2000; Vieillard et al., 2014; Vij et al., 2012).

Foxj-1 (Forkhead box J1) est un facteur de transcription de type forkhead/winged- helix qui contrôlel’expression de gènes ciliaires et par conséquent de la ciliogénèse. Foxj-1 est connu pour son rôle dans la modulation de la formation des cils motiles chez les vertébrés (souris, poisson zèbre et xénope) (Blatt et al., 1999; Brody et al., 2000; Hackett et al., 1995; Yu et

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al., 2009a). Bien que ses gènes cibles sont principalement des gènes impliqués dans la motilité

ciliaire, comme dnah9, tektin1 et efhc1 (Hellman et al., 2010), il existe tout de même plusieurs lien entre foxj-1 et le cil primaire. En effet, Foxj-1 est principalement exprimé dans des tissus pourvus de cils motiles et son invalidation n’entraine pas de défaut structurel du cil primaire. Cependant, la surexpression de Fox-j1dans des tissus pourvus de cil primaire entraine des défauts de structure de ces cils. (Brody et al., 2000; Campbell et al., 2016; Chien et al., 2018; Choksi et al., 2014; Stubbs et al., 2008; Yu et al., 2008). L’expression de Foxj-1 comme celle de RFX, est soumise à plusieurs voies de signalisations dépendantes du cil primaire dont Shh, FGF, WNT-PCP, NOTCH et NOTO (Notochord homeobox) (cf La voie Hedgehog) (Beckers et al., 2007; Cruz et al., 2010; Neugebauer et al., 2009; Walentek et al., 2012; Yu et al., 2008). Enfin, Foxj-1 régule aussi l’activité de protéines impliquées dans le réarrangement du cytosquelette d’actine telle que RhoA, Ezrine ou encore ERK7 qui sont notamment nécessaire à l’ancrage apical du corps basal (cf Cytosquelette et cil) et donc indispensable à la ciliogénèse (Pan et al., 2007).

La deuxième famille identifiée est la famille des facteurs RFX, pour leur implication dans le contrôle de gène ciliaires chez C.elegans. La famille RFX est une famille de 7 membres étudiés pour leur domaine de liaison à l’ADN (Durand et al., 1994; Emery et al., 1996a, 1996b; Reith et al., 1990, 1994). Ce domaine, de type winged-helix, leur permet de se lier à une région spécifique du promoteur de leur gène cible, la boîte X et ainsi d’en réguler l’expression (Gajiwala et al., 2000). La famille peut être divisée en 2 sous-groupes : RFX1-4 et RFX6 capables de se dimériser, et RFX5 et RFX7 incapables de le faire. De façon intéressante, seule les protéines RFX capables de se dimériser ont été identifiées comme régulatrices de protéines ciliaires. L’étude de la régulation de l’expression des gènes ciliaires chez C.elegans a permis de montrer le rôle principal du facteur daf-19, orthologue de RFX1 (Swoboda et al., 2000). RFX1 est impliqué dans la régulation de nombreux gènes ciliaires codant des protéines des différents compartiment du cil notamment de nombreuses IFTB, le complexe BBS ou encore la rootlétine (protéine nécessaire à la cohésion des centrioles du corps basal (Laurençon et al., 2007) et des protéines de la TZ telles que NPHP1 et NPHP4 (Winkelbauer

et al., 2005). Un autre facteur de la famille RFX, RFX3, a été mis en avant pour son rôle dans la

régulation transcriptionnelle de gènes des dynéines, notamment de Dync2li1 (la chaine légère de la dynéine), des dynéines axonémales Dnahc11 et Dnahc9 (la chaine lourde de la dynéine) ainsi que plusieurs gènes connus pour leur implication dans les dyskinésies du cil primaire (PCD) chez l’humain, comme BBS4 (El Zein et al., 2009). L’inactivation de RFX3 chez

74 | P a g e la souris induit un phénotype de ciliopathie, notamment, des anomalies de latéralisation droite gauche et une hydrocéphalie dues au rôle prédominant de RFX3 dans la régulation de la croissance du cil primaire notamment au niveau du nœud embryonnaire et du pancréas murin (Ait-Lounis et al., 2007; Baas et al., 2006; Bonnafe et al., 2004). De façon intéressante, RFX3 est également un co-activateur de Foxj-1. En effet, RFX3 est capable de se fixer au promoteur du gène Foxj-1 (et activer l’expression de ce derrnier), démontrant une interdépendance RFX3 et Foxj-1 dans l’induction de promoteur de gènes ciliaires (Didon et

al., 2013).

Outre les facteurs de régulations communs aux cils motiles et aux cils primaires, tels que Foxj-1 et RFX3, le rôle es facteurs spécifiques à chacun est à ajouter (El Zein et al., 2009; Stubbs et al., 2008; Yu et al., 2008). Ainsi la formation spécifique d’un type de cil peut faire appel à des facteurs de transcritpions dit accessoires. Chez C.Elegans il a donc été démontré que les gènes requis pourl’assemblage des cils possèdent en plus du motif de liaison aux protéines RFX, une boite C nécessaire à leur activation, apportant une spécificité supplémentaires aux gènes ciliaires (Burghoorn et al., 2012). Toutefois, les facteurs de liaison à la boite C demeurrent inconnus. Toujours chez C. elegans, l’activation du facteur de transcription FKH-2 (forkhead-2), sous contrôle de la protéine DAF-19, permet le contrôle de la kinesine-2 et donc de la ciliogenèse, mais uniquement pour les cils chemosenseurs des neurones (Mukhopadhyay et al., 2007). Le mécanisme par lequel DAF-19 régule uniquement la ciliogenèse de ces cellules reste non élucidé et il ne faut pas exclure un possible rôle accessoire indépendant de la ciliogenèse (Stasio et al., 2018). Enfin, chez la souris, des facteurs de transcription cruciaux contrôleraient de la ciliogenèse. C’est le cas du facteur HNF1 (hepatocyte nuclear factor 1b) qui en régulant les gènes Pkhd1 et Pkd2 joue un rôle majeur dans la régulation de la signalisation ciliaire au niveau du rein (Gresh et al., 2004).

Cependant la régulation transcriptionnelle et génique nécessaire à l’induction de la ciliogénèse reste encore incomprise et de nombreuses nuances et autres cas particuliers restent à expliquer comme l’activation de OFD2/cenexin, nécessaire pour la formation du cil primaire, dont le promoteur n’est ni la cible de RFX3, ni celle de FOXj1, mais semble activé par la voie de réponse au stress Junk (JNK) (Pletz et al., 2013).

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