Les formes syndromiques associées à la NPH

La NPH a été rapportée dans différents syndromes : le syndrome de Senior-Løken lorsque la NPH est associée à une rétinite pigmentaire, le syndrome de Cogan quand elle est combinée à une apraxie oculomotrice et une atteinte audio-vestibulaire, le syndrome de Boichis lorsque l’on observe également une fibrose hépatique, le syndrome de Joubert lorsqu’elle est accompagnée d’une aplasie du vermis cérébelleux, et les syndromes de Saldino-Mainzer et Jeune en cas d’association à des défauts du squelette. Les spectres ayant

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36 | P a g e tendance à se chevaucher entre les différents syndromes, il est parfois difficile “d'étiqueter” un patient pour un syndrome spécifique.

I.1.2.1. Syndrome Senior-Løken

La plus fréquente des atteintes extra-rénales observées est une dystrophie rétinienne atteignant les cônes, des cellules photoréceptrices, et retrouvée associée dans 10 à 15% des cas de NPH juvéniles. La fréquence de l'atteinte oculaire retrouvée chez les patients atteints de NPH varie en fonction du gène muté. Elle peut être d’origine ciliaire ou due à une dégénérescence neuronale. Cliniquement, l'atteinte oculaire est également variable, pouvant aller d'une forme asymptomatique à une forme sévère, de type amaurose congénitale de Leber (LCA) (Salomon et al., 2009). A l’origine, le syndrome de Senior-Løken (SLS) a été décrit chez des patients atteints de NPH et de troubles visuels (Loken et al., 1961; Senior et al., 1961). Par la suite, le SLS a été défini comme l’association d’une NPH avec une dégénérescence rétinienne de type rétinite pigmentaire (RP) ou LCA (Contreras, Espinoza, 1960; Loken et al., 1961; Senior et al., 1961). La dégénérescence pigmentaire se caractérise cliniquement par un électrorétinogramme (ERG) drastiquement réduit voire totalement plat, dû à une dégénérescence des photorécepteurs, avant même que la RP puisse être constatée par examen physique (Hartong et al., 2006; Salomon et al., 2009).

I.1.2.2. Syndrome de Joubert

Les symptômes cliniques du syndrome de Joubert se traduisent souvent, dès les premiers mois de vie, par une hypotonie, un retard psychomoteur, des mouvements anormaux des yeux de type nystagmus ou apraxie oculomotrice de Cogan, et des troubles respiratoires ou tachypnées épisodiques. Il existe également d'autres manifestations, moins fréquentes, telles qu'une polydactylie, un encéphalocèle occipitale, ou encore d'autres atteintes oculaires de type colobome rétinien (défaut du développement structurel de l’œil) ou LCA. Observable à l’IRM cérébrale, l’hypoplasie du vermis cérébelleux est définie comme une déformation prenant la forme d’une « dent molaire », due à la proéminence de deux pédoncules cérébelleux (Castori et al., 2005; Gleeson et al., 2004; Parisi and Dobyns, 2003). L’hypoplasie ou l'aplasie du vermis caractérise le syndrome décrit par Marie Joubert sous le nom de Syndrome de Joubert (JBTS) (Cogan, 1945; Gleeson et al., 2004; Joubert et al., 1968; Parisi and Dobyns, 2003; Saraiva and Baraitser, 1992; Valente et al., 2005). Il est associé à une NPH à hauteur de 20 à 30% des cas, avec une prévalence de 1 sur 200 000 naissances, (Wolf, 2015) sous le nom de syndrome cérébello-oculo-renal (CORS) (Saraiva and Baraitser, 1992; Satran et al., 1999) ou de syndrome de Joubert type B (JBTS-B) (Hildebrandt et al., 1992).

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37 | P a g e L’hétérogénéité clinique des symptômes, mais aussi génétique de ce syndrome, ont donné lieu à plusieurs syndromes associés dont le COACH, associant un JBTS à une fibrose hépatique (Verloes and Lambotte, 1989). La diversité de ces syndromes compliquant le diagnostic, les atteintes ont été plus largement regroupées sous le terme de syndrome de Joubert et maladies apparentées (JSRD) (Valente et al., 2013)..

I.1.2.3. Syndrome de Boichis et Caroli

La fibrose hépatique inflammatoire est une atteinte extra-rénale communément associée à la NPH (près de 10%). Toutefois, la cause génétique est très hétérogène : elle est fréquemment associée à des mutations du gène NPHP3 (Halbritter et al., 2013a ; Tory et al., 2009). Ces atteintes hépatiques ont pour origine commune une dysgénésie biliaire. Le syndrome de Boichis associe NPH avec une atteinte hépatique de type hépatomégalie (augmentation de la taille du foie) et fibrose modérée avec prolifération canaliculaire légère (Boichis et al., 1973).

La fibrose hépatique couplée à une dilatation congénitale et une ectasie des voies biliaires intra-hépatiques forme, quand elle est associée à une atteinte rénale, le syndrome de Caroli. Il a été montré associé à la NPH pour les gènes TTC21B, TMEM67 et principalement

WDR19 mais il est de façon plus récurrente associé à la PKD (GUNAY-AYGUN, 2009;

Summerfield et al., 1986).

I.1.2.4. Syndromes associés à des défauts squelettiques

De nombreuses anomalies osseuses ont été décrites et associées à la NPH définissant divers syndromes classés selon l’atteinte squelettique. Ainsi, on connaît majoritairement le syndrome de Saldino-Mainzer (MSS), aussi dénommé syndrome côno- rénal, regroupant une NPH, une rétinite pigmentaire et une atteinte squelettique remarquable de type épiphyses en cônes des phalanges principalement (Mainzer et al., 1970). Le syndrome de Sensenbrenner ou dysplasie cranio-ectodermale (CED), et la dysplasie thoracique asphyxiante de Jeune (JATD) appelée aussi syndrome de Jeune ou des côtes courtes, partagent en plus des épiphyses en cônes, des anomalies des côtes courtes, des os longs raccourcis ou encore une polydactylie. Néanmoins, une craniosynostose (forme du crâne anormale par fusion des os prématurés) et des anomalies ectodermiques (notamment remarquables au niveau de la formation des dents) sont caractéristiques des patients atteints du syndrome de Sensenbrenner (Fry et al., 2009; Jeune et al., 1955; Sensenbrenner et al., 1975; de Vries et al., 2010). On retrouve par ailleurs des atteintes extra-squelettiques telles qu’une

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38 | P a g e rétinite pigmentaire, une fibrose hépatique et des défauts cardiaques. D’autres syndromes, plus rares, ont été décrits, tels que le syndrome Ellis-Van Creveld (EVC) pour lequel les patients présentent un retard de croissance, des côtes courtes, une polydactylie, une dysplasie des ongles et des dents et une malformation des cloisons cardiaques pour 60% des cas (Moudgil et al., 1998), ou encore du syndrome de RHYNS qui associe rétinite pigmentaire, hypopituitarisme, NPH et dysplasie squelettique (Di Rocco et al., 1997).

I.1.2.5. Syndrome Bardet Biedl (BBS)

Le syndrome de Bardet-Biedl est principalement caractérisé par une obésité infantile ainsi qu’une dystrophie rétinienne, une polydactylie, une déficience intellectuelle, un hypogonadisme et des atteintes rénales conduisant à l’IRT qui peuvent aussi bien être des NPH que des dysplasies rénales (Barakat et al., 1990; Beales et al., 1999). Avec une prévalence de 1/150000, le syndrome de Bardet-Biedl est marqué par une mortalité par IRT dans 40% des cas (O’Dea et al., 1996).

Ainsi, d’autres syndromes ont été répertoriés et recensent des atteintes rénales plus ou moins sévères allant de la NPH tardive à des formes développementales extrêmement sévères telles des dysplasies rénales kystiques. Elles sont également associées à un grand nombre d’anomalies développementales touchant d’autres organes comme par exemple le syndrome d’IveMarck associant une hétérotaxie, des défauts cardio-vasculaires à l’absence de rate (Larson et al., 1995).

De façon intéressante, la présence de manifestations communes entre ces syndromes, comme la présence quasi systématique de côtes courtes, suggère une origine génétique commune (Beals and Weleber, 2007; Tsimaratos et al., 1998).