Les autres ciliopathies

I.1.3.1. Syndrome de Meckel-Gruber (MKS)

Des similarités autant cliniques que génétiques ont déjà été démontrées entre les syndromes de BBS, JBTS et le Syndrome de Meckel-Gruber (MKS), sous-entendant que le MKS pourrait être, dans certains cas, une forme létale de ces pathologies (Baala et al., 2007a; Delous et al., 2007; Leitch et al., 2008). Le MKS est une forme syndromique sévère létale, avec une durée de vie moyenne de 24h. En 1822, Meckel identifie le syndrome comme associant un encéphalocèle, une dysplasie kystique rénale avec des reins élargis, et une polydactylie post-axiale (Tanriverdi et al., 2002). En 1971, Hsia et al. suggèrent que deux signes cliniques

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39 | P a g e sur les trois généralement retrouvés sont suffisants pour poser le diagnostic de MKS s'ils sont associés à d'autres anomalies mineures, comme des défauts de développement hépatique (Baala et al., 2007b; Delous et al., 2007; Hsia et al., 1971). En 2007, un allélisme entre le MKS et JBTS a été mis en évidence, indiquant que les deux syndromes peuvent être les formes modérées et sévères d’une même maladie (Baala et al., 2007b; Delous et al., 2007).

I.1.3.2. Autre ciliopathie rénale : la Polykystose rénale (PKD)

Le large spectre phénotypique des ciliopathies avec atteinte rénale entraîne certaines superpositions cliniques entre différents syndromes (cf Tableau 1: Superposition des phénotypes issus de ciliopathies rénales). Le terme de polykystose rénale est utilisé pour décrire deux maladies, la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) et la polykystose rénale autosomique récessive (ARPKD). La prévalence de l’ADPKD est la plus importante au sein des ciliopathies (1/1000), du fait de son mode de transmission, et est due aux mutations des gènes PKD1, PKD2 et GANAB (Porath et al., 2016). Elle est caractérisée par une dilatation progressive des tubules rénaux qui forment de multiples kystes remplis de liquide, entraînant une insuffisance rénale à 57 ans en moyenne (Bergmann, 2015; Büscher et al., 2014; Knight et al., 2015; Paul et al., 2014; Zerres and Ortiz Brüchle, 2012) (cf Figure 2: Reins normaux et pathologiques). Ces kystes peuvent provenir de tous les segments du néphron, et leur apparition varie de l'enfance à l'âge adulte (Kaimori et al., 2007). L'expansion progressive du kyste et l'élargissement rénal conduisent à une insuffisance rénale chez les patients, qui doivent alors subir une dialyse jusqu'à une possible transplantation (Czarnecki and Steinman, 2013; Riella et al., 2014).

L'ARPKD d’autre part, est caractérisée par l’association d'une maladie kystique rénale et d’une fibrose hépatique congénitale. Elle peut être périnatale, néonatale, infantile, ou encore dans de rares cas, juvénile. Cependant, l’apparition de kystes a lieu pendant la vie fœtale et entraîne une dilatation fusiforme des canaux collecteurs qui sont distribués de la moelle au cortex (Hiesberger et al., 2005; Igarashi et al., 2005). De façon intéressante, l’insuffisance rénale terminale de l’ARPKD apparaît à un âge moyen similaire de l’ADPKD. Contrairement à l’ADPKD, l’ARPKD est causée uniquement par les mutations du gène

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I.1.3.3. Les ciliopathies émergentes

Les récentes études de cartographie des protéines et fonctions ciliaires (cf Perspectives et études ciliaires), et la découverte d’un rôle au cil du produit des gènes responsables de pathologies non étiquetées ciliopathies, ont permis d’étendre le spectre des ciliopathies à de nouveaux syndromes. C’est le cas pour le syndrome de Townes-Brocks (TBS), une maladie autosomique dominante, pour laquelle l'implication du gène SALL1 (SAL-Like 1), un des 4 membres de la famille des gènes SALL (Botzenhart et al., 2007; Kohlhase et al., 1998),. a été récemment mise en évidence (Bozal-Basterra et al., 2018). Le TBS est caractérisé par la présence d’un anus non perforé et d'oreilles dysplasiques. Ces symptômes majeurs sont fréquemment associés à des défauts du conduit auditif, et des malformations des orteils (polydactylie, duplication ou hypoplasie) (Powell and Michaelis, 1999). De façon intéressante, les patients atteints de TBS présentent une insuffisance rénale terminale, des reins kystiques, et des malformations cardiaques. SALL1 code un facteur de transcription à domaines à doigts de zinc, connu pour entraîner la répression transcriptionnelle des gènes cibles via le complexe de déacétylation du nucléosome (NuRD) (de Celis and Barrio, 2009; Kiefer et al., 2002). Il a récemment été démontré que des défauts de SALL1 dans les fibroblastes de patients atteints de TBS entraînent des défauts de désassemblage des cils affectant la signalisation de la voie SHH. Ces défauts ne sont toutefois pas liés à sa fonction de facteur de transcription mais à un nouveau rôle de SALL1 dans la séquestration cytoplasmique de protéines centriolaires indispensables au désassemblage du cil primaire. Le TBS peut ainsi être classé parmi les ciliopathies (Bozal-Basterra et al., 2018).

Le gène WDR11 a été relié à l’hypogonadisme hypogonadotropique congénital (CHH) et au syndrome de Kallmann (KS). Le KS et le CHH sont des pathologies pour lesquelles les patients présentent des défauts développementaux dans différents organes, notamment au niveau du cerveau, du squelette, des oreilles, des yeux mais aussi du cœur et des reins (Boehm et al., 2015; Kim, 2015). Le gène WDR11 code la protéine du même nom, contenant 12 domaines WD, et interagissant avec le facteur de transcription EMX1, indispensable au développement neuronal (Kim et al., 2010a). Récemment, WDR11 a été montrée indispensable pour la ciliogenèse et la signalisation de la voie du développement SHH. En effet, WDR11 interagit avec EMX1, mais aussi avec la protéine GLI3, pour réguler l’expression de GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone), l’hormone caractéristique du développement pubertaire. Les modèles de poisson zèbre et de souris déplétés pour Wdr11 présentent des défauts de ciliogenèse et de signalisation de la voie SHH (Kim et al., 2018).

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41 | P a g e Ainsi, les syndromes CHH et KS appartiennent désormais à la grande famille des ciliopathies.

Le nanisme, incluant l’achondroplasie et la dysplasie thanatophore est connu pour être causé par des mutations du gène FGFR3 (Delezoide et al., 1998; Le Merrer et al., 1994; Ornitz and Legeai-Mallet, 2017; Ornitz and Marie, 2015). FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3) joue un rôle critique dans la croissance de la plaque cartilagineuse en inhibant le taux de prolifération, l’initiation et l’hypertrophie des chondrocytes. Ainsi, des défauts dans la signalisation FGF entraînent des défauts de croissance par désorganisation des chondrocytes de la plaque cartilagineuse, ce qui a pour conséquence des défauts d’élongation des os. Jusqu’à présent, le mécanisme moléculaire par lequel FGFR3 pouvait induire ces phénotypes demeurait inconnu. Toutefois, le rôle de FGFR3 dans la morphologie et la signalisation ciliaire a été récemment démontré comme primordial pour l’homéostasie du cartilage. En effet, une mutation gain de fonction de FGFR3 conduit à des cils primaires de longueur significativement réduite, aussi bien dans les chondrocytes fœtaux humains que dans les chondrocytes embryonnaires murins. Ce défaut de taille est associé à une accumulation de l’IFT20 au niveau du corps basal du cil primaire. De façon intéressante, l’inhibition de l’activité tyrosine kinase de FGFR3 est capable de sauver le phénotype ciliaire des chondrocytes mutés pour FGFR3, suggérant un rôle essentiel de l’activité kinase de FGFR3 dans la localisation de l’IFT20, et donc dans la ciliogenèse (Martin et al., 2018).

Ainsi, la caractérisation récurrente de syndromes déjà décrits en tant que ciliopathies suggère un rôle important du cil primaire dans de nombreux processus et signalisations cellulaires développementaux jusqu’alors insoupçonnés.

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Tableau 1: Superposition des phénotypes issus de ciliopathies rénales