3. La mort cellulaire programmée
3.2 Les autres formes de mort cellulaire programmée
L’apoptose a longtemps été considérée comme étant la seule forme de mort programmée qui pouvait être déclenchée par des signaux de stress tels que des dommages à l’ADN, mais d’autres formes de mort cellulaire programmée sont aujourd’hui connues et de plus en plus étudiées. En effet, il semble que ces différentes façons pour la cellule de se suicider pourraient avoir un rôle important à jouer dans la réponse aux divers traitements contre le cancer et dans la mort de la cellule souhaitée lors de l’application de ces traitements (de Bruin and Medema, 2008; Kreuzaler and Watson, 2012). Deux autres formes prévalentes de mort cellulaire sont la nécrose programmée et l’autophagie.
3.2.1 La nécrose programmée
On a longtemps pensé que la nécrose cellulaire ne se produisait que de façon accidentelle et non d’une manière contrôlée en réponse à un stimulus particulier. La nécrose se caractérise ainsi par la vacuolisation du cytoplasme, le gonflement de la cellule et la perte de l’intégrité de la membrane plasmique, ce qui cause en conséquence la libération de plusieurs composants intracellulaires dans l’environnement de la cellule et une réponse immunitaire due à cette relâche d’ADN, de protéines et/ou d’organites de la cellule nécrotique (de Bruin and Medema, 2008). Le premier indice montrant la possibilité que la nécrose puisse être induite de façon précise est venue d’une étude signalant que le TNF peut déclencher une réponse nécrotique dans certains types cellulaires, incluant les modifications phénotypiques mentionnées ci-dessus (Laster et al., 1988). Il a ensuite été montré que cette réponse est
particulièrement importante lorsque les caspases sont inactivées. En effet, plutôt que d’empêcher la mort cellulaire, l’inhibition des caspases permet à la nécrose d’agir en renfort, surtout grâce à la très grande production d’espèces réactives de l’oxygène (Lemaire et al., 1998; Vercammen et al., 1998).
Figure 14. Le Ripoptosome et son influence sur le déclenchement de l’apoptose ou de la nécrose.
a) Si la caspase 8 est active, elle réprime RIP1 et la réponse préférée est l’apoptose. b) L’inhibiteur FLIP réprime la caspase 8, mais l’activité résiduelle de la caspase 8 est suffisante pour inhiber aussi RIP1, et alors ni l’apoptose, ni la nécrose ne sont activées. c) L’inhibition de l’activité de la caspase 8 évite à RIP1 d’être clivée et c’est la nécrose qui est favorisée. Tiré de (Kreuzaler and Watson, 2012).
Une réponse nécrotique peut aussi être observée à la suite de signaux de stress intracellulaires comme des dommages à l’ADN. Dans ce cas, il y a formation d’un complexe similaire à l’apoptosome ou au DISC, le Ripoptosome (Kreuzaler and Watson, 2012). Le Ripoptosome est constitué par l’association de la caspase 8, de l’adaptateur FADD et des kinases RIP1 et RIP3 (receptor-interacting protein 1/3) (Fig. 14) (Tenev et al., 2011). En fonction du contexte, le Ripoptosome peut déclencher l’apoptose ou la nécrose. Par exemple, si la caspase 8 est active, la réponse nécrotique est alors inhibée en raison du clivage de RIP1 par la caspase 8, tandis que l’inhibition de la caspase 8 de différentes façons engendre la nécrose (Fig. 14). Cependant, les deux réponses peuvent être inhibées si des IAP sont surexprimées ou encore par la présence de la protéine FLIP liée à la caspase 8, dont le
mécanisme d’action est semblable à celui des IAP (Tenev et al., 2011). Dans ce cas, FLIP, par exemple, inhibe la majorité de l’activité de la caspase 8 mais assure tout de même une activité résiduelle qui permet à la caspase 8 de cliver RIP1 et d’empêcher la nécrose (Kreuzaler and Watson, 2012). L’activité des kinases RIP1 et RIP3 est essentielle à la réalisation de la nécrose, néanmoins leurs cibles ne sont pas très bien caractérisées et on ne sait pas encore trop de quelle façon elles peuvent être à l’origine des modifications morphologiques typiques de la nécrose (Kreuzaler and Watson, 2012). Ces kinases semblent toutefois en mesure d’accélérer le métabolisme et ainsi de moduler la production d’espèces réactives de l’oxygène, ce qui contribuerait au déclenchement de la nécrose (Zhang et al., 2009).
3.2.2 L’autophagie
L’autophagie est typiquement un processus employé par la cellule pour assurer sa survie dans les cas où certaines de ses organites sont endommagées ou encore lorsqu’elle est en manque de nutriments. La cellule favorise alors la formation d’autophagosomes, des vésicules qui englobent les organites endommagées (ou non, dans le cas où la cellule est en manque de nutriments), et ceux-ci fusionnent alors avec les lysosomes afin d’assurer la digestion des organites en question (de Bruin and Medema, 2008; Kreuzaler and Watson, 2012). De prime abord, l’autophagie semble donc avoir un effet protecteur pour la cellule, et cet effet est aussi observé dans certains types cellulaires lors de la réponse à certaines drogues génotoxiques. Effectivement, l’autophagie peut entraîner un délai dans l’exécution de la voie intrinsèque de l’apoptose en digérant les mitochondries ayant été perméabilisées par les protéines proapoptotiques de la famille Bcl-2, et ce délai peut être annulé en réprimant l’induction de l’autophagie (Abedin et al., 2007).
Des évidences montrent nonobstant que l’autophagie pourrait favoriser la mort cellulaire, soit lorsque l’autophagie est activée jusqu’au point où elle digère presque tous les composants cellulaires, soit lorsque la quantité de mitochondries digérées (mitophagie) devient trop élevée pour soutenir la survie de la cellule (de Bruin and Medema, 2008; Kreuzaler and Watson, 2012). Aussi, il a été montré que dans des cellules dans lesquelles l’apoptose est déficiente, ce qui se produit souvent dans les cas réels de cancer, l’induction de l’autophagie permet à ces cellules d’être tout de même sensibles à un traitement à la radiation
(Kim et al., 2006). Néanmoins, il faut être prudent avant de vouloir provoquer l’autophagie dans des cellules cancéreuses lors de la mise au point d’un traitement, puisque, parfois, il semble plutôt que l’inhibition de ce processus catabolique soit souhaitable afin de favoriser la mort des cellules.
Puisque l’objectif de tout traitement contre le cancer demeure la mort des cellules affectées et la survie des cellules normales, la réponse qui est réellement engendrée par ce traitement importe peu, tant qu’elle mène les cellules cancéreuses vers leur fin. L’apoptose demeure toutefois le mécanisme le mieux caractérisé et celui qui cause le moins de dommages à l’environnement extracellulaire. Connaître les régulateurs de l’apoptose provoquée par les différents types de traitements, que ce soit du plus crucial au moins important demeure alors une priorité dans la recherche portant sur le cancer.