La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD)

2.1.3.2.1Introduction NAFLD

L’obésité est très souvent associée à un spectre d’anormalités du foie reconnu sous le nom générique de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD : Nonalcoholic Fatty Liver Disease). Ces anomalies hépatiques se caractérisent par une augmentation des triglycérides intrahépatiques (IHTG) avec ou sans inflammation et/ou fibrose (NASH : Nonalcoholic Stéatohépatitis). Ce état peut évoluer à termes potentiellement vers la cirrhose (Elisabetta Bugianesi et al. 2002). Ce processus est la résultante du développement d’interactions complexes entre l’obésité, la résistance à l'insuline et l'inflammation. Par conséquent, la présence de NAFLD est associée à un risque élevé de développer un T2DM, une dyslipidémie (hyper triglycérides/hypo HDL-cholestérol) et une hypertension artérielle (Adams et al. 2005) (Fabbrini, Sullivan, and Klein 2010). (Figure 2)

2.1.3.2.2Epidémiologie

Chez les sujets non obèses, la prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique est très faible, généralement inférieure à 3 %)(Wanless and Lentz 1990). Toutefois, la stéatose hépatique chez les obèses et surtout les obésités morbides est significative. De grandes études suggèrent que NAFLD affecte plus de 80 % des patients obèses morbides. Encore plus significatif est que près de 15 % des patients obèses démontrent une maladie grave du foie, y compris avec une NASH ou une fibrose mise en évidence histologiquement (Subichin et al. 2015). Au cours des 20

40

dernières années, la NAFLD est devenue la maladie du foie la plus courante dans le monde occidental, dépassant les maladies du foie alcoolique et virale (Clark 2006).

2.1.3.2.3Physiopathologie

La caractéristique de NAFLD est initialement une stéatose. L’augmentation des triglycérides intrahépatiques (IHTG) ou stéatose, a été défini histologiquement comme un contenu d’IHTG >5% du volume du foie ou du poids du foie (5% ou plus des hépatocytes contiennent des triglycérides intracellulaires visibles) (Hoyumpa et al. 1975)(Hoyumpa AM Jr, Greene HL, Dunn GD 2010)(Kleiner et al. 2005). La stéatose se développe lorsque le taux d'entrée d’AGL est supérieure à la vitesse de sortie d’AGL (oxydation et la sécrétion). Par conséquent, la quantité de triglycérides dans les hépatocytes représente une interaction complexe entre: (1) absorption d’acide gras hépatique, dérivé des AGL plasmatiques; (2) synthèse de novo d’acides gras (lipogenèse de novo); (3) Oxydation des acides gras; et (4) l'exportation d’acides gras avec lipoprotéines de très basse densité (VLDL)-TG (Fabbrini, Sullivan, and Klein 2010).

Bien que de nombreux patients soient asymptomatiques, la NAFLD a le potentiel de progresser vers la NASH, la cirrhose, et même en phase terminale vers l’hépatocarcinome. En outre, la plupart des patients atteints de NAFLD ont des enzymes hépatiques normales, même dans le cadre de la NASH ou de la cirrhose (Uchil et al. 2009). Ces facteurs font qu'il est difficile de déterminer quels patients sont à risque de développer une maladie du foie progressive. Il est important de classer précisément ces patients parce que ceux avec NAFLD ont une mortalité accrue par rapport à ceux ayant un foie normal, même lorsque d'autres comorbidities sont controlées (Dam-Larsen et al. 2004)(Dunn et al. 2008). Il est maintenant reconnu que de nombreuses personnes déjà diagnostiquées avec une cirrhose sans étiologie correspondent en fait à une NASH progressive (Caldwell and Crespo 2004). Il n’est pas surprenant de voir que la NASH soit en pleine expansion comme indication de transplantation hépatique et puisse même dépasser l'hépatite virale avant 2030 (Agopian et al. 2012).

La NAFLD est de plus en plus considérée comme la manifestation hépatique de la résistance à l'insuline et du syndrome métabolique (Gastaldelli 2010)(Mccullough 2006). La résistance à l'insuline est extrêmement fréquente chez les obèses morbides, car l'indice de masse corporelle (IMC) est directement corrélé à l’IR (Bays et al. 2007). Dans le tissu adipeux périphérique, l'insuline entraîne une lipogenèse et empêche la lipolyse. Comme ces tissus deviennent résistants à l'insuline, l'effet anti-lipolytique de l’insuline diminue, ce qui entraîne une lipolyse et la libération d’acides gras (Arner 2002). L'augmentation des acides gras libres, ramené par le flux

41

de la veine porte, conduit à un dépôt d'acide gras hépatique et d'autres dépôt de graisse ectopique (Machado et al. 2012).

Le foie est aussi un organe clé dans la réponse inflammatoire aiguë. Le dépôt de lipides dans le foie et la toxicité de ces lipides provoquent un stress oxydatif systémique (E Bugianesi et al. 2005). Non seulement le tissu adipeux en excès est une source de cytokines inflammatoires, mais également le stress oxydatif systémique conduit à la libération hépatique de protéines inflammatoires, y compris la protéine C réactive, la fétuine A, l’interleukine (IL) -6, et le facteur de nécrose tumorale (TNF)-alpha (Park et al. 2004). Ces protéines provoquent un état inflammatoire à long terme qui ont des effets systémiques, y compris l'augmentation du taux de maladie coronarienne et d'AVC chez les patients atteints de syndrome métabolique (Weikert et al. 2008).

La surproduction de TNF-alpha en elle-même a aussi été associée au développement de NAFLD (Ahmed MH 2011). Le tissu adipeux des patients atteints de NAFLD et NASH présente une sécrétion accrue de ces cytokines inflammatoires et une sus-expression de gènes qui régulent l'inflammation par rapport aux tissus adipeux de sujets controles (Du Plessis et al. 2015). A l’inverse, l'adiponectine qui est une protéine anti-inflammatoire et antifibrosante a été retrouvée à des taux très bas et directement associée à la stéatose et à la NASH, indépendamment de l'insulino-résistance (Gatselis et al. 2014)(Lemoine et al. 2009).

Cet état inflammatoire est probablement responsable de la progression de la NAFLD vers la NASH et même la cirrhose. L'inflammation et sa progression induit une inflammation lobulaire, des hépatocytes ballonisés, une apoptose, et des tissus de remodelage (fibrose) finalement. La plupart des patients atteints de NAFLD semblent seulement développer une stéatose simple et non progressive. Cependant, une fois l'inflammation hépatique constatée par une biopsie du foie, il y a une grande chance de voir un développement de NASH (Argo et al. 2009). Le déclencheur spécifique qui prédispose certains patients à NASH tandis que d'autres restent avec seulement avec une NAFLD modérée reste largement inconnu actuellement.

42

Figure 2. Physiopathologie de NAFLD.

(Le foie normal, après une exposition prolongée à des cytokines inflammatoires du tissu adipeux excessif et IR, commence à évoluer le dépôt de gras, ballonnement hépatocellulaire, et l'inflammation lobulaire). (Modifié d’après Jesse Clanton et al 2016)