Cardiomyopathie

2.1.3.3.1Introduction cardiomyopathie

Les cardiomyopathies correspondent à un groupe de maladies dans lesquelles la caractéristique dominante est l’atteinte du muscle cardiaque lui-même. Dans des conditions physiologiques, l'insuline stimule l'absorption du glucose dans le muscle cardiaque, le muscle squelettique, le foie, le tissu adipeux et d'autres tissus métabolique pour maintenir le métabolisme du glucose (Isfort et al. 2014)(Adeghate and Singh 2014). L'insuline résistance et l'hyperinsulinémie sont souvent associés au syndrome métabolique cardio-rénal qui comprend une constellation de troubles cardiaques, rénaux et métaboliques (Jia et al. 2014). La première description clinique de la cardiomyopathie associée au T2DM a été publié en 1972 et a impliqué quatre patients atteints de diabète qui étaient morts de défaillance cardiaque (Rubler et al. 1972). La dissection anatomique a révélé une forme de cardiomyopathie caractérisée par une structure anormale du myocarde, mais aucun signe de maladie coronarienne, d'hypertension ou d'autres facteurs connus pour induire une défaillance cardiaque (Maisch, Alter, and Pankuweit 2011)(Voulgari, Papadogiannis, and Tentolouris 2010). Le terme « cardiomyopathie diabétique » a été proposé pour distinguer les changements physiopathologiques observés chez ces patients avec d'autres formes de cardiomyopathies (Factor, Minase, and Sonnenblick 1980)(Adeghate and Singh 2014). La cardiomyopathie diabétique a été définie comme une dysfonction ventriculaire gauche indépendamment des facteurs de risque reconnus, tels que la maladie coronaire ou l’hypertension (Falcão-Pires and Leite-Moreira 2012). Ce type de cardiomyopathie est le sujet de cette thèse car lié à l’obésité et au syndrome métabolique.

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2.1.3.3.2Épidémiologie

La prévalence de l'insuffisance cardiaque est estimée à 22 % des patients atteints de diabète de type 2 (T2DM) (Roberts, Clark, and Witte 2009). Ces deux conditions ont tendance à coexister et l'impact de chacune sur l’autre correspond à un effet bidirectionnel en termes de causalité et de résultats (Wong et al. 2008)(Aroor, Mandavia, and Sowers 2012). L’étude cardiaque de Framingham a rapporté que 19 % des patients souffrant d'insuffisance cardiaque ont un T2DM et que le risque d'insuffisance cardiaque augmente de deux à huit fois en présence d’un T2DM

(Maisch, Alter, and Pankuweit 2011). En outre, une augmentation de 1 % de la valeur d’HbA1c

est associée à une augmentation de 8 % du risque d'insuffisance cardiaque, indépendamment de la pression artérielle, de l'IMC, de l'âge et de la présence d'une maladie coronaire (Witteles and

Fowler 2008). A l'inverse, une réduction de valeur HbA1c de 1 % est associée à un risque réduit

de 16% pour développer une insuffisance cardiaque (Wong et al. 2008) .

2.1.3.3.3Physiopathologie

2.1.3.3.3.1 Troubles métaboliques systémiques

Dans les conditions physiologiques, le cœur peut utiliser à la fois des acides gras et du glucose comme substrats énergétiques, fournissant ainsi une flexibilité métabolique. L'absorption d'acides gras est médiée par le cluster de différenciation 36 (CD36) et translocase d'acide gras (FAT), tandis que la consommation de glucose se produit à travers le transport du glucose stimulé par l'insuline médiée par le transporteur de glucose 4 (GLUT4) (Dhalla et al. 1998)(Schaffer 1991). Les nutriments augmentent les taux plasmatiques d'insuline et de signalisation de l'insuline du myocarde, ce qui facilite la translocation de GLUT4 et CD36 au niveau du sarcolemme des myocytes pour fournir substrates énergétique du myocarde. (Aroor AR et al, Heart Fail. Clin. 2012). En revanche, dans les états d’IR et / ou T2DM, CD36 devient préférentiellement localisée à la sarcolemme, alors que GLUT4 est internalisé et retourne à son location intracellulaire (figure 3). (Mytas et al. 2009)

Le positionnement réciproque de GLUT4 et CD36 influence le développement d'anomalies métaboliques cardiaques caractérisées par inflexibilité métabolique (Battiprolu et al. 2013). Ainsi, l'absorption de glucose réduite en raison d’une IR cardiaque et systémique facilite un shift du substrat vers l'oxydation d’AGL entraînant une efficacité cardiaque réduite (Harmancey et al. 2012)(Aroor, Mandavia, and Sowers 2012). Au cours du stade avancé de la myocardiopathie diabétique, des molécules de transduction de signal impliquées dans la régulation de β-oxydation des acides gras (par exemple, proliférateur peroxysomes activateur récepteur-α (PPARα) et proliférateur peroxysomes activateur récepteur gamma co-activateur 1α (PGC-1α)) sont

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également diminués, ce qui amortit davantage l'efficacité métabolique du myocarde(Bugger and Abel 2014) (figure 3). La diminution de l'utilisation du glucose et une augmentation de la néoglucogenèse sont tous les deux associés au développement de la cardiomyopathie diabétique. L’hyperglycémie chronique altère la structure et la fonction cardiaque, par la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), ce qui conduit à des lésions d'ADN et l'inhibition de l'activité de glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (G3PDH) et la formation de produits terminaux de glycation (Jia et al. 2014). Ces produits terminaux de glycation pourraient avoir un rôle important dans le développement et la progression de myocardiopathie diabétique, en stimulant l'expression du collagène et de l'accumulation et en favorisant la réticulation du collagène, ce qui conduit à une augmentation de la fibrose myocardique et la conformité réduite. (Regan 1983)

Figure 3. Insuline Résistance et le diabète de type 2 conduisent à des troubles métaboliques

systémiques dans le cardiomyocyte. (Modifié d’après Jia G et al, 2016)

La combinaison de l'augmentation de la synthèse des lipides dans les hépatocytes et l'augmentation de la lipolyse des adipocytes élèvent la concentration d'AGL et de triglycérides circulants chez les patients présentant une IR et / ou T2DM (DeMarco, Aroor, and Sowers 2014) . L'accumulation de lipides (lipotoxicité) peut directement entraver le métabolisme des myocytes et peut également favoriser l'apoptose des cardiomyocytes via une production accrue de ROS et du stress du réticulum endoplasmique. (J. Wang et al. 2006)

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2.1.3.3.3.2 Anomalies des composants subcellulaires

Dans des conditions de consommation excessive de glucides et de matières grasses et avec une IR associée, le débordement des nutriments favorise un état d'augmentation de ROS, ce qui conduit potentiellement à des dommages oxydatifs mitochondriaux (J. Liu et al. 2009). Par conséquent, en présence de ROS générées à partir des mitochondries, les protéines, l'ADN et la membrane lipidique des composants sont endommagés et la fibrose modulée par l'accumulation de ROS favorise le dysfonctionnement diastolique qui peut évoluer vers l'insuffisance cardiaque. La production excessive de ROS exerce également des effets délétères sur le réticulum endoplasmique en altérant le repliement des protéines et d'autres modifications post-traductionnelles qui se produisent dans le réticulum endoplasmique rugueux (Factor et al. 1984). Le stress du réticulum endoplasmique résulte une d’une réponse adaptative, appelée la réponse de la protéine dépliée, qui se traduit par une dégradation accrue par protéasome de protéines incorrectement plié (Dhalla et al. 1998). A l'inverse, le stress du réticulum endoplasmique contribue également à un stress oxydatif du myocarde et la réduction de signalisation d'insuline par l’activation des kinases dépendant de l'état d'oxydo-réduction cellulaire (Hotamisligil 2008)(Henstridge, Whitham, and Febbraio 2014).

Le stress oxydatif et le stress réticulum endoplasmique peuvent induire des anomalies du métabolisme du calcium, ce qui conduit par la suite à une cardiomyopathie diabétique et la dysfonction diastolique. Les acylcarnitines à chaîne longue, ROS et le contenu anormal des lipides membranaires dans la membrane mitochondriale, tels que la cardiolipine, peuvent modifier le métabolisme de calcium en affectant différentes protéines de transport, ce qui conduit à une altération de l'absorption du calcium intracellulaire et une relaxation diastolique retardée (Falcão-Pires and Leite-Moreira 2012)(Fang, Prins, and Marwick 2004)(Jain et al. 2014). L'interaction de ROS, le stress du réticulum endoplasmique et le métabolisme anormal de calcium peut promouvoir un dysfonctionnement des composants subcellulaires et finalement provoquer une apoptose, une nécrose et de l'autophagie. (Adameova and Dhalla 2014)

2.1.3.3.3.3 Microcirculation coronaire

La microcirculation coronaire avec facultés affaiblies est fréquemment observée chez les patients présentant une IR, un T2DM et une cardiomyopathie diabétique (Factor et al. 1984). Cette altération est entraînée par des taux réduits de l'oxyde nitrique biodisponible (Paulus and Tschöpe 2013)(X. Zhou et al. 2010). Dans des conditions de sensibilité d'insuline réduite, à la fois la production d'oxyde nitrique se réduit et une augmentation de la dégradation de l'oxyde nitrique se produisent. L'oxyde nitrique induit habituellement une relaxation vasculaire.

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2.1.3.3.3.4 Autres mécanismes

Comme indiqué dans le texte précèdent, l'activation chronique du système nerveux sympathique lié à l’IR augmente l’expression et la signalisation β1-adrénergiques, ce qui favorise l'hypertrophie des myocytes, la fibrose interstitielle et la fonction contractile réduite accompagnée d'une augmentation de l'apoptose des myocytes. D’ailleurs, l’augmentation de l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone dans les états d’IR ou de l'hyper-insulinémie a un rôle important dans la pathogenèse de diverses maladies cardio-vasculaires aussi, y compris la maladie coronarienne et l'insuffisance cardiaque(DeMarco, Aroor, and Sowers 2014)(Nistala and Sowers 2013). En outre, la suralimentation chroniques induit des réponses immunitaires qui contribuent à l’inflammation de bas grade dans le tissu adipeux (Schaffer 1991). Des niveaux accrus de stockage d'acide gras libre et du tissu adipeux viscéral favorise l'expression de cytokines inflammatoires systémiques et cardiovasculaires. Tous les mécanismes physiopathologiques présentés précédemment sont assemblés dans le figure au-dessous (figure 4).

Figure 4. Le développement et la progression de la myocardiopathie diabétique.

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