La mitochondrie : structure

Les mitochondries sont constituées d’une membrane externe et d’une membrane interne (Figure 12) dont les compositions, très différentes l’une de l’autre, leur confèrent des propriétés spécifiques. La membrane externe est, ainsi, perméable aux ions et aux petites molécules de poids moléculaire inférieur à 6 kDa quand la membrane interne est, pour sa part, imperméable à la plupart des ions et des molécules polaires. Ces propriétés membranaires particulières permettent de délimiter deux compartiments mitochondriaux, la matrice et l’espace intermembranaire, dont la singularité de la composition est à l’origine de la fonction mitochondriale.

Le transit bidirectionnel des molécules à travers la membrane externe est permis par une porine enchâssée dans la membrane qui est communément appelée VDAC (pour Voltage- Dependent Anion Channel). Cette porine permet, entre autres, le passage de molécules impliquées dans l’énergétique cellulaire (ADP, ATP, Pi, Créatine (Cr) et PCr) et pourrait également jouer un rôle dans la régulation de la fonction mitochondriale puisqu’elle permet l’ancrage (du côté cytoplasmique) de nombreuses enzymes impliquées dans diverses voies métaboliques telles que l’héxokinase ou l’acyl-CoA synthase (pour revue voir Brdiczka & Wallimann, 1994).

En ce qui concerne la membrane interne, elle est le lieu d’ancrage des kinases mitochondriales telles que la Créatine Kinase mitochondriale et l’Adénylate Kinase mitochondriale (dont les rôles fonctionnels seront évoqués plus loin) qui sont liées à celle-ci du côté de l’espace intermembranaire (pour revue voir Brdiczka & Wallimann, 1994). Cette membrane contient également les différents complexes de la chaine respiratoire et l’ATP synthase qui sont responsables du mécanisme de phosphorylation oxydative. La composition très spécifique de cette membrane lui confère une perméabilité très limitée qui nécessite un

-Introduction-

large panel de transporteurs transmembranaires pour les échanges ioniques et de métabolites. Le transport des substrats est assuré par des systèmes de transport plus ou moins complexes qui peuvent faire intervenir différents acteurs. Ainsi, dans les cellules musculaires cardiaques, le NADH produit dans le cytoplasme durant la glycolyse est transporté au moyen de la navette malate-aspartate (Figure 13). Les acides gras, pour leur part, sont importés dans la matrice par le système des carnitines palmitoyltransférases I et II (CPT-I et CPT-II) respectivement associés à la membrane externe et à la membrane interne et par la carnitine/acylcarnitine transférase qui est enchâssée dans la membrane interne (Murthy & Pande, 1987 ; Bonnefont et

al., 2004).

La membrane interne présente une organisation très particulière. Elle est en effet ponctuée de nombreuses crêtes qui ont longtemps été décrites comme étant de simples invaginations de la membrane selon le « baffle model » de Palade énoncé dans les années 1950. Cette vision a cependant évolué avec les techniques de microscopie de plus en plus performantes. Il est aujourd’hui admis que les crêtes mitochondriales sont des entités à part entière et que leur structure diffère de celle de la membrane interne proprement dite (pour revue voir Perkins & Frey, 2000). Les crêtes sont en fait reliées à la membrane interne par des jonctions tubulaires d’environ 30 nm de diamètre appelées pédicules (Daems & Wisse, 1966 ; Lea et al., 1994 ; Mannella et al., 1994). Celles-ci pourraient jouer un rôle de barrière de diffusion pour créer une compartimentation des protons, ou tout du moins des protéines, à l’intérieur des crêtes qui conduirait à une compartimentation de la fonction de la membrane interne de la mitochondrie. Ce concept est bien illustré par la séquestration du cytochrome c (Cytc) dans les crêtes décrite par l’équipe de L. Scorrano (Frezza et al., 2006 ; Cipolat et al., 2006). Cette localisation du Cytc a d’ailleurs un réel intérêt puisque cette molécule peut ainsi participer au processus de phosphorylation oxydative en coopération avec les complexes de la chaîne respiratoire qui sont préférentiellement enchâssés dans la membrane au niveau des crêtes mitochondriales.

Les deux membranes ne sont pas complètement dissociées l’une de l’autre. Il existe des régions où les membranes sont en contact sans pour autant être fusionnées. Ces régions constituent des sites privilégiés pour la mise en place de structures telles que le complexe de translocation constitué par TOM et TIM ainsi que le complexe de transport des acides gras formé par CPT-I et CPT-II. Elles sont également le lieu de formation du pore de transition de perméabilité (PTP) qui est formé de façon transitoire au moment de l’entrée de la mitochondrie dans le processus d’apoptose. Ce PTP est un complexe multi-protéique dont la

Figure 12 : Schématisation de l’organisation structurale mitochondriale NAD+ NADH,H+ NAD+ NADH,H+ Malate Malate Aspartate Aspartate Oxaloacétate Oxaloacétate Glutamate Glutamate α-Cétoglutarate α-Cétoglutarate Membrane mitochondriale interne Espace intermembranaire Matrice Malate déshydrogénase Malate déshydrogénase Transaminase Transaminase Glutamate/Aspartate Translocase Dicarboxylate Translocase

Figure 13 : La navette Malate/Aspartate

Le couplage fonctionnel de la translocase carboxylate et la translocase Glutamate/Aspartate permet le passage du NADH du cytosol vers la matrice mitochondriale.

-Introduction-

structure est encore controversée. La porine (VDAC) et l’Adénine Nucléotide Translocase (ANT) de la membrane interne sembleraient en être les principaux constituants en association avec d’autres protéines telles que la cyclophiline D située dans la matrice mitochondriale (pour revue voir Crompton, 1999 ; Kroemer et al., 2007). L’ouverture de ce pore conduit au gonflement des mitochondries qui peut provoquer la rupture de la membrane mitochondriale externe. Il s’ensuit la libération dans le cytoplasme d’un facteur pro-apoptotique (AIF pour Apoptosis Inducible Factor) et du cytochrome c qui activent alors des caspases (protéases) et des endonucléases. Cette ouverture du PTP constitue un deuxième mécanisme responsable de de la libération de facteurs pro-apoptotiques mitochondriaux ; le mécanisme le plus connu étant la perméabilisation de la membrane externe de la mitochondrie par les membres de la famille Bcl-2 (pour revue voir Bras et al., 2005 ; Javadov & Karmazyn, 2007).