La RT par ions carbone représente une modalité de traitement alternative très attractive alliant une meilleure balistique et une efficacité biologique plus élevée que la RT conventionnelle (photons). Ceci pourrait réduire la fréquence et la sévérité des effets secondaires de la RT et augmenter l’efficacité thérapeutique dans le cas des cancers inopérables ou incomplètement résécables, radiorésistants aux photons et situés près d’organes à risque (radiosensibles). En se basant sur les données de l’expérience clinique en hadronthérapie (principalement aux USA et au Japon), la haute autorité de santé (HAS) a précisé les principales indications
pour l’hadronthérapie par ions carbone (2010http://www.has-
sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/201003/hadrontherapie_rapport_preliminaire_vf_pdf.pdf):
Chordomes (CHs) et chondrosarcomes (CHSs) de la base du crâne
Sarcomes du squelette axial et des tissus mous, non résécables ou en résection incomplète
Carcinomes adénoïdes cystiques
Tumeurs des sinus de la face et des glandes salivaires
Mélanome muqueux
Récidives locales non résécables des cancers du rectum
Hépato-carcinomes de grande taille (diamètre supérieur à 4-5cm)
Mélanomes choroïdes et tumeurs oculaires
Tumeurs de la prostate
Tumeurs du col de l’utérus
Tumeurs pulmonaires non à petites cellules de stade I
Nous noterons que les pathologies suscitées forment un groupe hétérogène pour lequel de nombreuses approches thérapeutiques sont possibles (chirurgie et/ou RT et/ou chimiothérapie). L’absence de protocole standardisé rend assez difficile la comparaison des résultats cliniques entre différentes institutions. De plus, des réponses variables sont observées en fonction du tissu concerné, des critères biologiques et cliniques et du type de fractionnement.
Par ailleurs, le nombre de patients bénéficiant d’un traitement de RT par ions carbone (~15000 à la fin 2015), l’utilisation croissante de faisceaux de type faisceau fin balayé et la tendance à l’hypo-fractionnement au Japon (13 séances d’ions carbone au lieu d’une trentaine pour la RT par photons), posent le problème des potentielles séquelles radio-induites qui, malgré les propriétés biologiques et physiques des ions carbone, ne sont pas nulles. Récemment, le premier cas de cancer radio-induit par les ions carbone a été décrit : homme de 33 ans traité pour un cancer de l’oreille interne, 64 Gy(RBE)/16 fractions, qui a développé un hémangiome caverneux radio-induit (Adachi et al., 2015). Pour ces raisons, les programmes de recherche en physique et biologie sont indispensables afin d’améliorer la sécurité et la prise en charge des patients.
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Dans la suite de ce manuscrit, nous nous intéresserons plus particulièrement au cas des CHSs et leur tissu sain de référence ; le cartilage.
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3) Évolution des modèles 3D en radiobiologie :
La culture de cellules en monocouche (2D) a été longtemps considérée comme incontournable et suffisante en toxicologie générale et plus particulièrement dans les études de radiobiologie. Cependant, depuis une dizaine d’années, des modèles de culture cellulaire en 3D dans des matrices de macromolécules (± cytokines ± facteurs de croissance) sont de plus en plus utilisés afin d’étudier les effets directs ou indirects des rayonnements ionisants. Ces différents modèles ont ainsi permis des comparaisons d’irradiations à bas versus haut TEL, mais surtout de dévoiler des marqueurs biologiques à faibles doses d’irradiation. Ainsi, un effet « bystander » par diffusion dans de l’épiderme humain en 3D a été démontré jusqu’à 1 mm d’une cellule irradiée par un microfaisceau d’ion 56
Fe (Belyakov et al., 2005), puis dans un équivalent peau (Sedelnikova et al., 2007) et après irradiation en protons (Schettino et al., 2010). La cinétique des cassures/réparation de l’ADN, l’analyse globale de modulation radio-induite de l’expression de gènes et l’expression de marqueurs de l’inflammation cellulaire ont été étudiées après irradiations en RX ou en protons dans de l’équivalent épiderme (Mezentsev and Amundson, 2011; Schmid et al., 2010; Su et al., 2010; Suzuki et al., 2010; Varnum et al., 2012; Waters et al., 2013; Yunis et al., 2012).
Il a également été montré que la culture cellulaire en 3D conférait une relative radiorésistance en comparaison à la culture en 2D. En effet, Sowa et collaborateurs ont développé un modèle 3D d’épithélium mammaire organisé en acini. Ce dernier a été décrit comme 2 à 4 fois plus résistant aux RX (2-5 Gy) par rapport à la culture 2D , avec une diminution significative de l’apoptose radio-induite (Sowa et al., 2010). Par ailleurs, la double comparaison des irradiations bas versus haut TEL en situation de cellules confluentes ou en croissance en monocouche versus 3D a permis d’explorer la cinétique de réparation des CDBs de l’ADN (Groesser et al., 2011). Storch et collaborateurs ont expliqué cette radiorésistance par la modification de la densité de la chromatine en 3D (Storch et al., 2010).
De plus, Grabhan et collaborateurs ont utilisé un modèle 3D de cellules endothéliales qui s’organisent spontanément en microvaisseaux afin de comparer l’effet différentiel de RIs de bas TEL (protons et photons)
versus haut TEL (56Fe) à différents stades de maturation du modèle. Les résultats de cette étude ont montré que les RIs de haut TEL (56Fe) avaient un effet délétère sur la structure des microvaisseaux matures et en développement, à la différence des protons et des photons qui n’endommagent que les modèles immatures, à degrés variables (Grabham et al., 2011). De même, des cellules microvasculaires mises en culture en gel dopé au β-FGF (Fibroblast Growth Factor) et au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) à partir de biopsies de carcinomes mammaires et de glandes mammaires normales, montraient la plus grande radiosensibilité des cellules endothéliales issues de tumeurs (Park et al., 2012).
Les différents modèles cités ci-dessus offrent un grand éventail de possibilités qui peuvent être adaptés à chaque type cellulaire et la problématique mise en jeu. Ces données démontrent la supériorité des modèles de culture 3D reconstituant partiellement le microenvironnement cellulaire en comparaison aux cultures
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monocouches (Yoshida et al., 2008), notamment pour explorer les modulations radio-induites des différentes familles de gènes ou de classes de marqueurs cellulaires (Schaue et al., 2012). D’un autre côté, l’évolution de ces modèles remet en question la pertinence de la culture cellulaire en normoxie (20% d’O2) utilisée dans la
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4) Chondrosarcomes :
Le sarcome est un type de cancer qui prend origine dans les os, le cartilage, le tissu adipeux, les muscles, les vaisseaux sanguins ou d'autres tissus conjonctifs ou de soutien. Les sarcomes sont rares et représentent moins de 1 % de tous les nouveaux cas de cancer par an. Ils peuvent avoir différentes origines embryonnaires et affectent les personnes de tous les âges mais certains types sont plus communs pour des groupes d’âge spécifiques. Par exemple, les sarcomes des tissus mous représentent environ 7 % de tous les cancers chez l’enfant. On distingue principalement deux types de sarcomes (selon la classification de l’OMS, 2012) :
Sarcomes osseux : se développent au niveau de l’os dont : Tumeurs ostéogéniques (ostéosarcome)
Tumeurs hématopoïétiques (myélome) Tumeurs chondrogéniques* (CHS)
Tumeurs fibrogéniques (fibrosarcome osseux) Tumeurs notochordales (CH)
Tumeurs vasculaires (angiosarcome)
Tumeurs myogéniques (leiomyosarcome osseux) Tumeurs lipogéniques (liposarcome osseux) Autres : sarcome d’Ewing,…etc
*Les tumeurs chondrogéniques peuvent être bénignes, intermédiaires (CHSs de grade I) ou malignes (CHS de grade II ou III, CHS dédifférencié, mésenchymateux ou à cellules claires). Voir page 36 pour les détails.
Sarcomes des tissus mous : se développent sur le tissu conjonctif dont : Tumeurs adipocytaires (liposarcomes)
Tumeurs fibroblastiques (fibrosarcome des tissus mous) Tumeurs musculaires (rhabdomyosarcome)
Tumeurs vasculaires (angiosarcome)
Tumeurs chondro-osseuses (CHS des tissus mous ou CHS mésenchymateux) Tumeurs stromales gastrointestinales