Généralités sur le SI inné des Eucaryotes supérieurs

Si l’on considère les systèmes immunitaires innés d’un point de vue général, leur fonctionnement dépend de la reconnaissance précoce de pathogènes ou de signaux de danger par des

Figure 10. Aperçu de voies de signalisation de l’immunité innée chez l’homme.

La famille TLR (Toll-like receptors) détecte les PAMPs tels que la flagelline ou les lipopolysaccharides (LPS) dans l’environnement extracellulaire, puis recrute des adaptateurs de signalisation intracellulaires MyD88 (myeloid differentiation primary response gene 88) et MyD88-like (Mal) par des interactions avec le domaine TIR. La liaison des IRAKs (interleukin-1 receptor associated kinases) à MYD88 pour assembler le myddosome mène à l’activation de ces kinases et à l’induction des activités transcriptionnelles de NF-κB et IRF. La famille RLR (RIG-I-like receptor) détecte les ARNs viraux intracellulaires. Une RLR activée promeut la formation de filaments de MAVS (Mitohondrial Antiviral-Signaling Protein), finit par activer IRF, ce qui mène à la sécrétion d’iterferons de type I. La cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) reconnaît l’ADN cytosolique et produit des GMP-AMP cycliques comme messagers secondaires. cGAMP et le c-di-GMP bactérien activent des stimulateurs des gènes interferons (STING), ce qui résulte en une activation d’IRF. Les récepteurs NLRs et AIM2-like (absent in melanoma 2) répondent à une grande variété de signaux pathogènes dans le cytosol et en dehors de la cellule. La protéine ASC (adaptor apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) peut être recrutée à travers l’oligomérisation de récepteurs qui assemblent des inflammasomes afin d’induire l’activation de la caspase-1, la maturation de l’interleukine-1β (IL-1β) et la mort cellulaire pyroptotique. : Membres de la super-famille des domaines de mort. (d’après (Qiao and Wu, 2015))

Figure 11. Vision schématique du système immunitaire des plantes.

La reconnaissance des PAMPs telles que les flagellines bactériennes, les chitines fongiques ou les petits peptides DAMPs-like par les PRRs induit une signalisation intracellulaire qui mène à la PTI (PAMP-triggered immunity). Les pathogènes victorieux injectent des protéines effectrices (points rouges) dans la cellule de plante afin d’atténuer la PTI. Chez certaines plantes hôtes, les protéines effectrices sont spécifiquement reconnues par des NLRs intracellulaires via diverses stratégies, induisant l’ETI, ce qui inclut l’expression de gènes liés à l’immunité et à la mort cellulaire localisée nommée réponse hypersensible. X : une

récepteurs membranaires ou cytosoliques, et de la transmission de signaux afin de permettre le déclenchement de contre-mesures appropriées grâce à des molécules adaptatrices et effectrices

(Figure 10). Le système immunitaire inné est donc composé d’un grand nombre de récepteurs situés

à la surface des cellules ou dans leur cytosol, appelés « pattern-recognition receptors » (PRRs), utilisés pour la détection de molécules appelées PAMPs, « conserved pathogen-associated molecular patterns », présents sur les bactéries, les virus et les champignons, et pour la détection des dommages faits aux cellules appelés DAMPs, «danger-associated molecular patterns » (Yin et al., 2015).

Si l’on considère plus particulièrement les systèmes immunitaires innés des plantes (Figure 11) et des animaux, on se rend compte qu’ils diffèrent de façon notable (Maekawa et al., 2011). Ainsi, à la différence des animaux gnathostomes (vertébrés à mâchoires), les plantes n’ont pas de système immunitaire adaptatif ni de cellules immunitaires spécialisées. Elles se reposent entièrement sur des réponses immunitaires innées et sur la capacité de chaque cellule à reconnaître et enclencher en conséquence des réponses immunitaires face aux envahisseurs pathogènes (virus, bactéries, champignons, oomycètes et nématodes); on parle de cell-autonomous immunity. Une caractéristique clé du système immunitaire des plantes est la présence de deux classes de récepteurs dédiés à la reconnaissance du non-soi pouvant déclencher des réponses immunitaires puissantes : la première classe permet la reconnaissance de PAMPs (aussi appelés MAMPs, pour microbe-associated molecular patterns), qui sont conservés au sein des espèces d’un groupe de microbes (Boller and Felix, 2009); la seconde classe permet la détection d’effecteurs pathogènes polymorphes spécifiques à une souche (effector triggered immunity, ETI) (Jones and Dangl, 2006). La première classe est composée de récepteurs liés à la membrane, les PRRs, pour la perception extracellulaire des MAMPs. La seconde classe comprend des protéines, principalement de la famille des NLRs (Nod-like receptors), qui détectent l’action des effecteurs pathogènes dans les cellules hôtes. La famille des PRRs de plantes comprend des récepteurs kinase (RKs) et des récepteurs appelés « receptor-like proteins » (RLPs), agissant dans le premier niveau du système immunitaire des plantes. Les PRRs contiennent un ectodomaine variable dont la fonction usuelle est la reconnaissance des signatures microbiennes conservées, les PAMPs, ou des signaux de dommages, les DAMPs (Wang and Chai, 2020). L’activation des PRRs induit une réponse immunitaire appelée PAMP-triggered immunity (PTI), qui inclut l’expression de gènes liés à l’immunité pour contrer les microbes pathogènes (Macho and Zipfel, 2014). Cependant, beaucoup de microbes pathogènes peuvent injecter avec succès des protéines effectrices dans les cellules de plante afin d’atténuer la réponse PTI grâce à la manipulation de cibles de l’hôte. Les plantes ont donc acquis au cours de l’évolution des NLRs comme récepteurs intracellulaires de l’immunité afin de constituer un second niveau de surveillance à travers la reconnaissance spécifique d’effecteurs pathogènes (Chisholm et al., 2006). Lors de la perception des effecteurs pathogènes, les

et à l'initiation de l'immunité adaptative. (d’après Zhang et Liang, 2016)

Figure 13. Vue d'ensemble des réponses immunitaires innées.

Les réponses immunitaires innées générales impliquent généralement la reconnaissance par les cellules présentatrices d'antigène (APC) de modèles moléculaires associés aux pathogènes (PAMP, carrés jaunes) ou de modèles moléculaires associés au danger (DAMP) par un récepteur de reconnaissance de pathogènes (PRR, récepteurs violets). Lors de la reconnaissance, les APC vont activer les voies inflammatoires ce qui va aboutir à la sécrétion de cytokines et chimiokines (cercles violets) pour recruter plus de cellules immunitaires sur le site, et à une régulation positive des molécules de surface impliquées dans la présentation de l'antigène (CMH et molécules co-stimulatrices, récepteurs bleus). Les APC peuvent également phagocyter les débris cellulaires et les agents pathogènes, les traiter et charger les peptides antigéniques sur un CMH pour être présentés aux cellules T. Les macrophages (verts) remplissent généralement ces fonctions dans un tissu, tandis que les cellules dendritiques (bleues) se trouvent généralement aux limites des tissus et peuvent migrer vers un ganglion lymphatique lors de la capture d'antigène. (d’après (Schonhoff et al., 2020))

NLRs coordonnent une réponse immunitaire rapide et puissante appelée « effector-triggered immunity » (ETI), qui mène souvent à la réponse hypersensible (mort cellulaire localisée au site de l’infection) qui limite la propagation des microbes pathogènes (Jones et al., 2016).

A la différence du système immunitaire des plantes, celui des animaux gnathostomes est constitué de deux lignes de défense : le système immunitaire inné et le système immunitaire adaptatif. L’invasion d’un hôte par des agents pathogènes déclenche une série de réponses immunitaires à travers les interactions entre les facteurs de virulence pathogènes et les mécanismes de surveillance immunitaire de l’hôte. Les interactions hôte-pathogène sont généralement initiées via la reconnaissance par l’hôte de structures moléculaires conservées, les PAMPs, essentielles au cycle de vie du pathogène (Kumar et al., 2011). Cependant, ces PAMPs sont soit absentes soit compartimentalisées dans la cellule hôte et sont reconnues par les PRRs de l’hôte exprimés sur les cellules de l’immunité innée, telles que les cellules dendritiques, les macrophages et les neutrophiles (Medzhitov, 2007; Blasius and Beutler, 2010; Kawai and Akira, 2010; Takeuchi and Akira, 2010). La reconnaissance des PAMPs induit rapidement les réponses immunitaires de l’hôte via l’activation de voies de signalisation complexes, qui mène à l’induction de réponses inflammatoires médiées par des cytokines et chemokines variées, facilitant l’éradication du pathogène. Le système immunitaire inné est la première ligne de défense contre les agents infectieux, et agit immédiatement. Il monte une défense efficace contre les agents infectieux à travers l’initiation de l’immunité adaptative qui est durable et dotée d’une mémoire immunologique. L’immunité adaptative est initiée par la génération de lymphocytes B et T antigène-spécifiques à travers un processus de réarrangement somatique (Hoebe et al., 2004; Iwasaki and Medzhitov, 2010). Jusqu’à présent, divers classes de PRRs ont été caractérisées, la plupart peuvent être classés dans une à cinq familles selon l’homologie des domaines protéiques. Ces 5 familles sont les Toll-like receptors (TLRs), les C-type lectin receptors (CLRs), les nucleotide-binding domain leucine-rich repeat (LRR)-containing (ou NOD-like) receptors (NLRs), les RIG-I-like receptors (RLRs), et les AIM2-like receptors (ALRs) (Kumar et al., 2011). Ces familles peuvent être séparées en 2 classes principales : les récepteurs liés à la membrane et les récepteurs intracellulaires. La 1ère classe comprend les TLRs et les CLRs qui se trouvent à la surface de la cellule ou dans les compartiments endocytiques. Ces récepteurs surveillent la présence de ligands microbiens dans l’espace extracellulaire et dans les endosomes. Les NLRs, RLRs et ALRs composent la 2ème classe et sont localisés dans le cytoplasme, où ils surveillent la présence de pathogènes intracellulaires.

Une composante majeure de la réponse immunitaire innée induite par les PRRs est transcriptionnelle, ce qui mène à la production de cytokines pro-inflammatoires et d’interférons (IFN); ces messages chimiques sont critiques pour l’initiation des réponses immunitaires innée et adaptative. L’activation des PRRs initie également des réponses non-transcriptionnelles telles que l’induction de la

Figure 14. Domaines de signalisation et leurs fonctions dans les voies de mort cellulaire programmée (PCD).

Cette figure montre des versions simplifiées des principales voies de PCD, en se concentrant sur les propriétés d'interaction des domaines. La disposition des protéines dans des complexes homo-oligomères n'est pas représentée. Coloration: les domaines de mort à six hélices (domaines de mort [DD], les domaines effecteur de mort [DED], les domaines d'activation et de recrutement de la caspase [CARD], les domaines pyrine [PYD]) sont représentés en cyan, les motifs d'interaction homotypiques RIP (RHIM) en orange, et les récepteurs et Toll et l'IL-1 (TIR) en violet. Les domaines centraux des STAND ATPase (à la fois de type NB-ARC et NACHT) sont bleus et les domaines de senseurs constitués de répétitions (leucine –rich repeats [LRR], WD40) sont verts. Les domaines caspases sont jaunes et les domaines censés former des pores (domaine amino-terminal de gasdermine, domaine HET et HeLo/coiled-coil [CC]) sont représentés en rouge. Tous les autres types de domaine sont affichés en gris. L'oligomérisation homotypique est indiquée par des doubles flèches colorées par type de domaine. Le clivage protéolytique est indiqué par un symbole de ciseaux, tandis que les événements de translocation sont représentés par des flèches rouges. Les stimuli de mort cellulaire sont affichés sur un fond noir. (A) Apoptose. La voie extrinsèque, déclenchée par la liaison du ligand à un récepteur de mort, et la voie intrinsèque initiée par un signal mitochondrial sont présentées. (B) Nécroptose. Seuls les principaux composants de la voie canonique, déclenchée par la liaison au récepteur TNF de type 1 (TNFR1), sont présentés ici. (C) Pyroptose. Les deux voies principales sont présentées: la caspase-11 (humaine: caspase-4/5) déclenchée par le lipopolysaccharide intracellulaire (LPS) et l'activation de la caspase-1 par la signalisation du signalosome. (D) Incompatibilité hétérocaryotique fongique (HI). Deux systèmes d’HI sont présentés : Het-E (issu d'un partenaire de fusion) étant activée par Het-C (apporté par l'autre partenaire), et Het-S (d'un partenaire de fusion) étant recrutée pour un amyloïde formé par Het-s (de l'autre partenaire de fusion). (E) Réponse hypersensible chez les plantes. Un exemple pour chaque classe de protéine R est présenté : le résistosome ZAR1 basé sur CC-NB-LRR (CNL) est déclenché par le complexe ZAR1 RKS1 reconnaissant PBL2, qui a été précédemment modifié par l’effecteur pathogène AvrAC. Le dimère des deux protéines STAND RPS4 et RRS1 à base de TIR-NB-LRR (TNL) est déclenché par liaison à l'effecteur

phagocytose, l’autophagie, la mort cellulaire et la modification de cytokines (Drummond and Brown, 2011; Deretic et al., 2013; Lamkanfi and Dixit, 2014). Ces réponses immunitaires innées transcriptionnelles ou non sont liées à la détection des microbes par les PRRs à travers des voies de transduction du signal finement régulées. C’est la coordination de ces voies de transduction du signal qui permettent le confinement de l’infection initiale et le déclenchement de la réponse adaptative appropriée (Figures 12 et 13).