Les gènes du développement placentaire

L’étude de mutants a permis de trouver des gènes importants pour le développement

placentaire. Ainsi, la différenciation des TGCs est sous la dépendance du gène Hand1 codant un facteur de transcription de la famille bHLH (basic Helix Loop Helix) (Riley et al., 1998).

La différenciation du cône ectoplacentaire et de l’ectoderme extra-embryonnaire

dépend de Fgf4 produit par les cellules de l’ectoderme primitif sous-jacent (Chai et al., 1998).

Concernant le remodelage des artères spiralées utérines, les TGCs et/ou les cellules à glycogène ont récemment été montrées comme indispensables ; en effet, induire la mort des cellules exprimant Tpbpa (trophoblast specific protein alpha) entraine une perte de ces cellules et un remodelage altéré (avec un diamètre des artères réduit) (Hu and Cross, 2011). Cependant le contrôle de la différenciation de ces types cellulaires reste à élucider.

41 La formation des spongiotrophoblastes nécessite l’expression d’Egfr (Epidermal

growth factor receptor) (Threadgill et al., 1995). Le gène Ascl2 (achaete-scute complex

homolog-like 2, aussi appelé Mash2, codant un facteur de transcription soumis à empreinte

parentale de la famille des bHLH (beta Helix-loop-helix)) est également essentiel (Guillemot et al., 1994; Tanaka et al., 1997). En effet, les souris invalidées pour Ascl2 n’ont pas de

spongiotrophoblastes. D’autres gènes semblent importants pour limiter le développement de

la zone jonctionnelle; en effet, les souris invalidées pour Phlda2 (Pleckstrin homology domain

family A member 2, un gène soumis à empreinte à expression maternelle) ou Csf2 (Colony stimulating factor 2) ont un développement accru de la zone jonctionnelle (Frank et al., 2002; Robertson et al., 1999; Sferruzzi-Perri et al., 2009), soit en agissant plutôt sur les spongiotrophoblastes (Phlda2), soit plutôt sur les cellules à glycogènes (Csf2). À

l’inverse, une transgénèse additive de Phlda2 entraine un zone jonctionnelle réduite (Tunster et al., 2010), sans altérer le nombre de cellules à glycogène qui se retrouve notamment dans le labyrinthe et dont la fonction est perturbée, ce qui semble indiquer que le microenvironnement joue un rôle dans leur capacité à stocker du glycogène.

Foxf1 et la voie BMP semblent essentiels au développement de l’allantoïde. Les

récepteurs Errβ (orphan nuclear receptor ) et Fgfr2 (fibroblast growth factor receptor 2) sont importants pour le développement des trophoblastes chorioniques. L’attachement chorio- allantoïdien est partiellement dépendant de Vcam1 (exprimé par l’allantoïde) et de son ligand l’intégrine α4 (exprimée par le chorion). Pour le développement des villosités, Gcm1 est crucial et il participe également à la différenciation des trophoblastes chorioniques en syncytiotrophoblastes (Anson-Cartwright et al., 2000). Le développement des villosités et leurs vascularisations font intervenir la voie Notch, comme l’attestent leurs absences dans les mutants de cette voie (Duarte et al., 2004; Krebs et al., 2000).

Pour le développement du labyrinthe, de nombreux gènes ont été impliqués, avec chez

les mutants, la description d’un labyrinthe sous-développé ou simplement « petit ». Ces

défauts apparaissant soit très tôt au cours du développement du labyrinthe et entrainant une mort in utero vers E10,5-E12,5, soit plus tardivement avec une mort en fin de gestation ou périnatale. Cette mortalité est toujours liée à des échanges métaboliques insuffisants. La

ressemblance entre les phénotypes des mutants d’une même voie de signalisation a permis de

déterminer quelles voies sont essentielles au développement du labyrinthe : les voies Fgf (Xu et al., 1998), Egf (Threadgill et al., 1995), Notch (Krebs et al., 2000), Lif (Ware et al.,

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1995), Pdgfb (Ohlsson et al., 1999), Wnt (Monkley et al., 1996), et celle des MAPK (Mitogen-activated protein kinases : MEK, Erks). En plus de ces voies de signalisation, des récepteurs nucléaires sont également cruciaux : en particulier, les récepteurs X aux

rétinoïdes (RXR) qui peuvent se dimériser avec plusieurs partenaires tels que les récepteurs de l’acide rétinoïque (RARs) ou le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes

(PPAR) (Barak et al., 1999; Wendling et al., 1999). Arnt (Arylhydrocarbon receptor nuclear translocator, aussi appelé Hif-1β), qui se dimérise avec Hif-1α en réponse à l’hypoxie, est également essentiel au développement du labyrinthe (Kozak et al., 1997). Cela a permis de mettre en évidence le rôle déterminant de la concentration en oxygène dans le développement placentaire.

Il peut également y avoir des anomalies au niveau du développement vasculaire fœtal (cependant, il faut noter qu’un développement anormal du labyrinthe entrainera forcément un

développement restreint des vaisseaux qui se trouvent au sein de ces villosités peu développées). Dans le cas des mutants pour le gène Esx1, qui code pour un facteur de transcription homéotique, le développement des villosités semble normal, mais les vaisseaux

ne s’y développent que très peu (Li et al., 1997). Pourtant, ce gène est exprimé dans les trophoblastes, ce qui indiquerait que les trophoblastes envoient un signal nécessaire à la vascularisation des villosités. Ce signal reste cependant inconnu. À noter, les placentas déficients pour Esx1 sont plus gros que les placentas contrôles, ce qui pourrait être un

mécanisme de compensation permettant d’augmenter les capacités d’échanges. Des

mécanismes de compensation de ce type pourraient être un phénomène plus général en cas

d’anomalie du développement placentaire, puisqu’il est également observé dans d’autres

mutants (Wu et al., 2003).

Ces études soulignent également l'importance que revêt le développement placentaire pour la croissance fœtale. Par exemple, JunB (un facteur de transcription de la voie AP1) joue un rôle dans la régulation de gènes cibles impliqués dans l'implantation et le développement placentaire. La délétion homozygote de JunB chez la souris provoque la mort de l'embryon avec un retard de croissance important, sans modification apparente du potentiel prolifératif de l'embryon lui-même (Schorpp-Kistner et al., 1999). Les embryons déficients pour le gène JunB présentent une anomalie de la répartition des cellules trophoblastiques et une forte diminution de l'expression de gènes spécifiques, indispensables à l'implantation, tels que ceux de la Prl2c2 (proliférine), de la MMP-9 et de l'uPA. Les

43 structures vasculaires du placenta sont présentes, mais les vaisseaux n'ont pas pénétré dans le trophoblaste labyrinthique. En conséquence, les échanges avec le sang maternel ne se font pas.

Les gènes soumis à empreinte constituent une autre catégorie de gènes

particulièrement importants pour le développement placentaire et la croissance fœtale. Les

gènes soumis à empreinte sont des gènes exprimés d’une manière monoallélique dépendante

de l’origine parentale, grâce à des mécanismes épigénétiques qui éteignent soit l’allèle paternel, soit l’allèle maternel. Ils sont largement exprimés dans les tissus fœtaux et

placentaires et sont essentiels pour le développement physiologique du placenta. En général,

les gènes exprimés à partir des allèles paternels favorisent la croissance fœto-placentaire,

tandis que les gènes exprimés à partir des allèles maternels limitent cette croissance. Les

conséquences placentaires de défauts d’expression de ces gènes sont bien détaillées dans

plusieurs revues (Coan et al., 2005; Fowden et al., 2006, 2011; Hemberger, 2007). Cependant, des approches bioinformatiques suggèrent que l’ensemble des gènes soumis à

empreinte n’a pas encore été découvert, ni chez la souris, ni chez l’homme. Ainsi, leur

recherche constitue un enjeu majeur dans la compréhension du développement placentaire et son contrôle. Une étude récente utilisant une approche à haut débit a d’ailleurs permis de

découvrir de nouveaux gènes soumis à empreinte dans l’espèce humaine (Barbaux et al., 2012).

En conclusion, la mise en place du placenta murin est complexe, et contrôlée par de nombreux signaux issus des cellules dérivées de la masse cellulaire interne et des signaux

issus de l’endomètre utérin. Le blastocyste fournit également des signaux qui vont notamment

modifier les cellules déciduales, il y a donc une véritable communication entre les deux

organismes. Le bon déroulement de ce développement est essentiel pour la génération de

nouveaux individus. Les anomalies de ce développement peuvent avoir des conséquences lourdes (létalité, retard de croissance). Cependant, des mécanismes de compensation existent,

c’est pourquoi les mutations de gènes clés n’induisent pas toujours une infertilité ou une

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V. Les fonctions placentaires